深度丨認(rèn)可與否定反復(fù)：氯喹/羥氯喹治療新冠療效之謎

原標(biāo)題：深度丨認(rèn)可與否定反復(fù)：氯喹/羥氯喹治療新冠療效之謎

氯喹和羥氯喹到底有沒有用？這大概是一個(gè)跟“瑞德西韋到底有沒有效”一樣的問題。

為什么FDA要撤銷氯喹和羥氯喹針對(duì)新冠治療的緊急使用授權(quán)？

在全球新冠抗疫過程中，氯喹和羥氯喹是關(guān)注度僅次于瑞德西韋的藥物，也是“老藥新用”的典型案例之一。

在經(jīng)歷了試驗(yàn)、捐贈(zèng)、政要背書、論文撤稿等一系列跌宕起伏的事件后，氯喹和羥氯喹又出了新劇情。6月15日，美國食品和藥物管理局（FDA）撤銷了“磷酸氯喹和硫酸羥氯喹用于治療某些住院的COVID-19患者”的緊急使用授權(quán)（EUA）。

作為最早抗擊疫情的手段之一，磷酸氯喹被收入了中國國家衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》。3月28日， FDA批準(zhǔn)了磷酸氯喹和硫酸羥氯喹治療COVID-19的緊急使用授權(quán)（EUA）。而隨著疫情蔓延，全球也由此展開了一系列大大小小的臨床試驗(yàn)。

FDA撤銷緊急使用授權(quán)

FDA在公告中稱，根據(jù)對(duì)EUA的持續(xù)分析和新興的科學(xué)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA確定氯喹和羥氯喹不太可能有效治療COVID-19。另外，鑒于持續(xù)的嚴(yán)重心臟不良事件和其他潛在的嚴(yán)重副作用，氯喹和羥氯喹的已知和潛在益處不再超過授權(quán)使用的已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)。這是簽發(fā)EUA的法定標(biāo)準(zhǔn)。

美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部的生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局（BARDA）最初要求提供EUA涵蓋氯喹和羥氯喹的專利，F(xiàn)DA根據(jù)當(dāng)時(shí)的科學(xué)和數(shù)據(jù)于2020年3月28日授予EUA�，F(xiàn)在在與FDA磋商后，BARDA又給FDA發(fā)了一封信，要求撤銷基于最新科學(xué)和數(shù)據(jù)的EUA。

“在整個(gè)公共衛(wèi)生突發(fā)事件中，我們已經(jīng)明確表示，我們的行動(dòng)將以科學(xué)為指導(dǎo)，并且隨著我們對(duì)SARS-CoV-2病毒的了解更多，審查最新數(shù)據(jù)并考慮風(fēng)險(xiǎn)�！盕DA醫(yī)務(wù)與科學(xué)事務(wù)副專員Anand Shah表示，“我們將繼續(xù)檢查FDA已發(fā)布的所有緊急使用授權(quán)，并根據(jù)新出現(xiàn)的證據(jù)酌情進(jìn)行更改。”

FDA有責(zé)任定期審查EUA的適用性。一項(xiàng)針對(duì)住院患者的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果（與授權(quán)使用氯喹和羥氯喹的人群相似）表明，羥氯喹對(duì)死亡率或加快康復(fù)沒有益處。該結(jié)果與其他新數(shù)據(jù)一致，其中包括表明建議的氯喹和羥氯喹給藥方案不太可能殺死或抑制引起COVID-19的病毒的數(shù)據(jù)。當(dāng)前可獲得的全部科學(xué)證據(jù)表明其缺乏益處。

“盡管其他臨床試驗(yàn)繼續(xù)評(píng)估這些藥物在治療或預(yù)防COVID-19中的潛在益處，但我們確定緊急使用授權(quán)已不再合適。在我們的藥物評(píng)估和研究中心的科學(xué)家進(jìn)行了嚴(yán)格的評(píng)估之后，我們才采取了這一行動(dòng)。”FDA藥物評(píng)估中心的代理主任Patrizia Cavazzoni說。

氯喹和羥氯喹均已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療或預(yù)防瘧疾。羥氯喹還被批準(zhǔn)用于治療自身免疫疾病，例如慢性盤狀紅斑狼瘡，成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。兩種藥物已經(jīng)開了多年處方，以幫助患有這些使人衰弱甚至致命的疾病的患者，F(xiàn)DA根據(jù)其FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽確定這些藥物用于這些疾病時(shí)是安全有效的。值得注意的是，如果FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品確定適合治療其患者（包括在疫情期間），則可以由醫(yī)生開處方用于非標(biāo)簽用途。

撤銷的理由

此前這兩種抗瘧疾的藥物被認(rèn)為在一定劑量下針對(duì)SARS-CoV-2具有體外活性；一項(xiàng)中國的臨床數(shù)據(jù)表明，氯喹治療可改善病毒清除率；法國研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)臨床調(diào)查涉及20名COVID-19患者，單獨(dú)使用羥氯喹并與阿奇霉素聯(lián)合使用可減少病毒載量超過6天等。

FDA（BARDA）給出的撤銷理由包括：

一是有關(guān)劑量的臨床藥理學(xué)評(píng)估。臨床藥理學(xué)審閱人員重新評(píng)估了濃度，認(rèn)為要達(dá)到效果，患者血漿中的氯喹和羥氯喹的濃度遠(yuǎn)低于體外研究中有效的數(shù)值，意味著使用劑量不可能達(dá)到針對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒作用。由于毒性問題，無法大量增加劑量。

二是有關(guān)病毒脫落的問題。BARDA審查了各種公開文獻(xiàn)，有關(guān)兩個(gè)藥物對(duì)病毒RNA脫落的影響。最高的質(zhì)量數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)隨機(jī)開放試驗(yàn)中，包含150例住院的COVID-19住院患者。總之，盡管有兩個(gè)積極的報(bào)告表明對(duì)病毒的脫落有影響，但最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估陰性轉(zhuǎn)化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三是此前FDA批準(zhǔn)了緊急授權(quán)時(shí)，有其他國家/地區(qū)建議使用二者作為治療藥物。2020年4月11日，美國傳染病學(xué)會(huì)已發(fā)布《COVID-19患者的治療和管理指南》指出，支持氯喹和羥氯喹治療有效的證據(jù)“非常低”。6月11日更新的指南中，已經(jīng)建議使用二者來治療COVID-19（臨床試驗(yàn)除外）。

四是根據(jù)英國牛津大學(xué)贊助、與多家基金會(huì)和英國政府機(jī)構(gòu)的合作的臨床試驗(yàn)RECOVERY（NCT04381936）。RECOVERY表明，由于缺乏明顯的益處，6月5日，首席研究員關(guān)閉了羥氯喹部門。該試驗(yàn)的治療手段包括：日常護(hù)理；日常護(hù)理結(jié)合皮質(zhì)類固醇療法，洛匹那韋/利托那韋，阿奇霉素或羥氯喹。迄今為止，已有11,000多名患者入組，預(yù)計(jì)目標(biāo)入組人數(shù)為12,000。1542例患者隨機(jī)分配給羥氯喹治療，3132例患者隨機(jī)分配給常規(guī)護(hù)理，比較來看，死亡率分別為25.7％和23.5％。

五是還有其他已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)，截至2020年5月6日，共有347例羥氯喹和38例氯喹不良案件報(bào)告。大多數(shù)（69％）涉及男性；在所有嚴(yán)重不良事件中，有109例嚴(yán)重的心血管事件和113例嚴(yán)重的非心臟事件。肝炎/肝臟增加酶/高膽紅素血癥是最常見的不良事件（59％）。

反反復(fù)復(fù)

硫酸羥氯喹和磷酸氯喹均為抗瘧疾藥物，均已上市多年，磷酸氯喹此前在國內(nèi)的體外研究中已經(jīng)展示出了比較好的抗新型冠狀病毒的活性，又因?yàn)樗幬飪?chǔ)備和可及性都較好，一開始作為“老藥新用”出現(xiàn)在抗疫一線。

此前法國的研究人員對(duì)36名新冠肺炎（COVID-19）患者進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)服用抗生素阿奇霉素和抗瘧藥物氯喹（Chloroquine）后，患者體內(nèi)病毒載量的降低速度有所加快。

該研究結(jié)果引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，但美國麻省總醫(yī)院肺病與重癥醫(yī)學(xué)科的Raghu Chivukula也呼吁應(yīng)該嚴(yán)謹(jǐn)，使用氯喹治療新冠肺炎的有效性仍有待研究。

氯喹如何發(fā)揮作用？

冠狀病毒具有囊膜, 意味著它們需利用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)病毒入侵。該過程依賴于內(nèi)體的酸化和與溶酶體的融合, 并需要在低pH值下進(jìn)行，而氯喹屬于陽離子兩親性藥物（CAD）, 能夠提高細(xì)胞內(nèi)的pH值并抑制酶活性。幾十年來，此類藥物被用于干擾各種囊膜病毒的復(fù)制，包括流感、埃博拉病毒、HIV、登革熱、寨卡病毒和丙型肝炎等。

使用氯喹治療新冠肺炎的可能性？

使用氯喹治療新冠肺炎的有效性仍有待觀察，因?yàn)榇隧?xiàng)在法國進(jìn)行的研究規(guī)模較小、缺乏隨機(jī)性和qRT-PCR數(shù)據(jù)、可能存在假陰性數(shù)據(jù)、多名病情惡化后接受治療的患者中途退出、以及存在患者臨時(shí)服用阿奇霉素的情況等。

其次，氯喹在治療其他病毒感染的臨床試驗(yàn)中效果并不理想，比如在阻止流感病毒感染的臨床試驗(yàn)中失敗，甚至在HIV試驗(yàn)中導(dǎo)致病毒載量增加。就新冠肺炎而言，在最近一項(xiàng)小型試驗(yàn)中，隨機(jī)給30名患者（大多數(shù)患者癥狀輕微）服用由氯喹衍生出的羥氯喹或安慰劑后，臨床結(jié)果并沒有明顯的區(qū)別。

另外，服用氯喹可能會(huì)給重癥患者帶來危害。有眾多研究結(jié)果顯示氯喹會(huì)增加流感病毒的復(fù)制。羥氯喹還具有明顯的毒性，會(huì)引起QT間期延長（特別是與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素同時(shí)使用時(shí)），并導(dǎo)致不可逆的視網(wǎng)膜病變。因此，盡管氯喹和羥氯喹在臨床上有一定效果，但在獲得更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之前，我們?nèi)詫?duì)其治療新冠肺炎的作用持中立態(tài)度。

不過此前，為響應(yīng)FDA的“號(hào)召”，諾華旗下仿制藥部門山德士（Sandoz）向美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部捐贈(zèng)3000萬劑羥氯喹片，用于臨床研究。此次出貨是諾華先前宣布的全球捐贈(zèng)總額1.3億片的一部分，將在全球范圍內(nèi)的各種臨床試驗(yàn)和利益相關(guān)方中分發(fā)。拜耳在3月19日發(fā)布聲明，向美國政府捐贈(zèng)300萬片磷酸氯喹。

二者最近的一次大風(fēng)波來自于醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》（The Lancet）撤稿事件。5月22日，柳葉刀在線發(fā)表一項(xiàng)大規(guī)模觀察性研究。研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19住院患者中，使用氯喹或羥氯喹與死亡率及心律不齊發(fā)生的增加有關(guān)。作者建議，不應(yīng)在臨床試驗(yàn)之外將這些藥物方案用于治療COVID-19。

在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了來自671家醫(yī)院的96,032名患者數(shù)據(jù)，受試者均為實(shí)驗(yàn)室確診的SARS-CoV-2感染者，并于2019年12月20日至2020年4月14日之間接受住院治療。截至2020年4月21日，研究納入的所有患者均已出院或死亡。

該研究分析了近15,000名COVID-19患者及81,000例對(duì)照的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組患者分別接受了四種藥物治療方案。在COVID-19患者中，無論單獨(dú)使用氯喹/羥氯喹，還是與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合使用，都會(huì)增加患者發(fā)生嚴(yán)重心律并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

在研究結(jié)束時(shí)，對(duì)照組中每11位患者約有1位患者在院內(nèi)死亡（9.3%，7,530/81,144）。而接受四種藥物療法均與較高的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在僅接受氯喹或羥氯喹治療的患者中，每6位患者約有1位患者死亡（氯喹組16.4%，307/1,868；羥氯喹組18.0%，543/3,016）。聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物后，接受氯喹治療的患者死亡率增加22.2%（839/3,783），接受羥氯喹的患者死亡率增加23.8%（1,479/6,221）。

研究人員估計(jì)，在排除如合并癥等其他因素的情況下，使用這類藥物方案導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)額外增加了34%-45%。羥氯喹與大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合治療組發(fā)生嚴(yán)重心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)最高，其中8%的患者出現(xiàn)了心律不齊（502/6,221），而對(duì)照組僅有0.3%發(fā)生心律不齊（226/81,144）。

該研究的共同作者、蘇黎世大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Zurich）心臟中心主任Frank Ruschitzka說道，“某些國家主張單獨(dú)或聯(lián)合使用氯喹和羥氯喹作為COVID-19的潛在治療手段。應(yīng)用氯喹和羥氯喹治療COVID-19的依據(jù)只是一些經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為它們可能對(duì)感染SARS-CoV-2病毒患者產(chǎn)生有益的影響。但是，既往的小規(guī)模研究未能發(fā)現(xiàn)這種益處的有力證據(jù)，更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也還在進(jìn)行中。不過，我們的研究表明，這些藥物改善COVID-19臨床結(jié)局的幾率非常低�！�

但隨后該研究以戲劇化的方式被撤稿，從發(fā)表到撤稿僅13天。原因是該論文遭到學(xué)界質(zhì)疑，但提供數(shù)據(jù)的公司Surgisphere無法提供完整的數(shù)據(jù)并供第三方審查分析，該論文在《柳葉刀》被撤稿。到底有沒有效果，可能還需要等待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果。