5月7日，美國制藥公司輝瑞在給PPMD（一家致力于解決杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥的社區(qū)性非營利機構）的信件中表示，參與2期“DAYLIGHT”研究的一名小男孩已經(jīng)死亡。
輝瑞在信中透露，這名患有杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥的男孩于2023年年初接受了試驗藥物的治療，死于心搏驟停。目前仍在進一步確認這一死亡事件是否與基因治療的直接關聯(lián)性。輝瑞表示，“我們尚未掌握完整信息，正在積極與試驗現(xiàn)場調(diào)查人員合作，了解發(fā)生的情況�！�
暫停III期臨床
輝瑞名為DAYLIGHT的基因療法臨床試驗，主要針對2歲或3歲的男性患兒，是評估輝瑞治療杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥的候選藥物——福達斯替尼莫瓦帕羅韋（fordadistrogene movaparvovec，研發(fā)代碼：PF-06939926）的安全性和抗肌營養(yǎng)不良蛋白表達的試驗。
據(jù)上述PPMD機構此前報道顯示，于2022 年11月18日，輝瑞啟動了2期DAYLIGHT研究中患者接受給藥。DAYLIGHT臨床試驗有6個臨床試驗地點，設在了澳大利亞和美國，沒有安慰劑組。當月早些時候，第一位患者在澳大利亞悉尼Westmead的兒童醫(yī)院接受了給藥。
在輝瑞的基因療法中，還包括一項3期CIFFREO臨床試驗，主要針對4-8歲以內(nèi)的患者男孩的安慰劑對照，以評估fordadistrogene movaparvovec的療效與安全性。
按照輝瑞原本的計劃，3期CIFFREO試驗的初始給藥也在2023年完成。如果結果積極，輝瑞將憑此申請上市。但由于患者死亡，目前輝瑞已經(jīng)暫停了CIFFREO交叉部分的給藥。
“除了暫停給藥外，試驗活動仍按計劃進行，”輝瑞公司表示。
值得注意的是，這是輝瑞第二次宣布其DMD基因治療試驗中出現(xiàn)死亡事件。2021年9月，1名16歲患者在接受較高劑量治療后死于心源性休克，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）隨即暫停了輝瑞的DMD試驗。
隨后，輝瑞公司對試驗方案進行修訂，強化了安全性監(jiān)控和藥效測定標準，在2022年4月，該研究被批準重啟進行。
有著175歲歷史的輝瑞被譽為“宇宙大藥廠”，除杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）外，輝瑞目前還有另外兩個基因治療III期項目，分別是用于治療中重度 B型血友病的BBEQVEZ和血友病A（giroctocogene fitelparvovec）。
今年4月26日，輝瑞公司遞交的Beqvez新藥上市申請已被FDA接受，定價為350萬美元一針。
“傳男不傳女”的罕見病
杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD），是一種罕見的隱性遺傳神經(jīng)肌肉疾病，是所有肌營養(yǎng)不良中發(fā)病率最高、病情最為嚴重的一種類型。
DMD會導致肌肉萎縮、炎癥和纖維化，并伴有進行性虛弱和呼吸衰竭�；颊叱Ｒ娪谠�3至5歲起病，9至12歲喪失獨立行走能力，多數(shù)患者因呼吸或心力衰竭在30歲前死亡。但由于系統(tǒng)護理的進步，許多年輕DMD患者的壽命和生存質量有著長足的改善。
DMD是由于患者編碼抗肌萎縮蛋白的基因出現(xiàn)突變。女性通常為攜帶者，因為在另一條染色體上的正�；蛉阅馨l(fā)揮作用，所以女性往往不發(fā)病，或癥狀很輕。該罕見病也被俗稱為“傳男不傳女”。
據(jù)許多專家醫(yī)生科普表示，作為最常見的罕見遺傳病之一，DMD的發(fā)病率是大約每3500-5000名男性新生兒中就有1名患兒。其中，80%為遺傳性，20%為感染、過敏、退行性或增生性疾病。
在我國，每年約有400-500例DMD患兒出生，累計約7萬人確診為DMD，是世界上該病患者人數(shù)最多的國家之一。
雖然DMD罕見病一直是全球藥企研發(fā)的“熱門”，且有多款藥品的臨床試驗在全球展開，但目前，杜氏肌營養(yǎng)不良癥仍無法治愈。全世界患者的一線基礎治療都是以激素治療和康復鍛煉為主，以控制癥狀和減緩疾病進展為目的。
糖皮質激素治療是DMD的經(jīng)典療法，常見用藥包括潑尼松、甲潑尼龍片和地夫可特。但據(jù)很多患者家庭表示，激素藥物大多存在較大的副作用。比如，可能會降低患者的免疫能力，患者易發(fā)感染，也可能會造成骨質疏松、消化性潰瘍、高血壓、糖尿病、肥胖等多種癥狀。
而且，即使是采取激素和保健藥品治療，一年也需要花費4萬元到5萬元。
一針310萬美元的療法
近年來，DMD的新療法更多是從基因缺陷病因入手。如果輝瑞的fordadistrogene movaparvovec能最終獲批上市，它將成為DMD患者可用的第2個基因療法。
第一個是美國生物制藥公司Sarepta和羅氏制藥聯(lián)合開發(fā)的Elevidys。2023年6月，Elevidys獲得美國FDA批準上市。Elevidys是一種基于腺病毒（AAV rh74）的重組基因療法，據(jù)Sarepta稱，該療法可以對所有類型的DMD患者有效，且僅需單次靜脈輸注給藥。
但值得注意的是，Elevidys獲得FDA的加速批準和成功上市，讓許多人感到驚訝并引起一些業(yè)內(nèi)人士的反對。
其爭議點在于，Elevidys在3期臨床試驗中僅到達了次要終點，未能達到主要終點。也即Elevidys似乎對患者的肌肉功能只有適度的影響，而且只對某些DMD患者有影響；并且FDA在批準Elevidys的同時，限定了其適用對象為4至5歲的兒童，而不是Sarepta臨床試驗中的4至7歲受試者群體。
更大的爭議在于，Sarepta將Elevidys的價格設定為每劑310萬美元，使其成為史上第二貴的基因治療產(chǎn)品。現(xiàn)階段，最貴的基因療法是去年11月獲批的用于血友病治療的產(chǎn)品Hemgenix，定價為350萬美元。
“對于一種在2項隨機試驗中未能達到主要終點的療法來說，這是一個巨大的代價，而且顯然不是治愈性的�！庇袕氖屡R床與經(jīng)濟審查藥物定價研究的業(yè)內(nèi)人士如此評價。
但面對“求藥若渴”的罕見病群體，不少家庭還是選擇為其高昂藥價買單。
2023年8月，Elevidys進行正式銷售交付，而據(jù)公司2023財報顯示，Elevidys銷售額達2.004 億美元，銷售額遠超預期；尤其是在2023年第四季度，Elevidys的銷售額達到1.313億美元。
和訊網(wǎng)搜索國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，在中國，目前尚無治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的治療藥物獲批。但值得期待的是，一款溫和激素藥物在中國的上市或許指日可待。
今年2月18日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，上海曙方醫(yī)藥申報的vamorolone口服混懸液擬納入優(yōu)先審評，針對的適應癥為4歲及以上杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。
溫和激素Vamorolone是曙方醫(yī)藥花費1.24億美元自瑞士制藥公司Santhera Pharmaceuticals引進的一款罕見病新藥，目前該藥在歐美、美國和德國均已上市。
據(jù)一名DMD患者家屬分享，溫和激素Vamorolone相比傳統(tǒng)激素，可以大大減少家長們重點關注的一些副作用。它的特點是可在保留傳統(tǒng)激素抗炎效果的同時，減輕部分由傳統(tǒng)激素帶來的副作用，以此延長DMD 患者的激素使用時間，進一步減緩病程。
“當然，這款藥物屬于罕見病藥物，從目前的定價來看，對于國內(nèi)DMD患者來說是偏高的，將是地夫可特價格的幾十倍�！痹摶颊呒覍俦硎�。
據(jù)了解，今年5月13日起，可以在北京協(xié)和醫(yī)院購買的西班牙版地夫可特的價格為70元。
“對于DMD患者而言，激素使用并不是一次性的，有可能是一輩子的�！被颊呒覍俦硎�，大多醫(yī)生建議DMD患者三歲半開始使用激素，按目前DMD患者平均壽命30歲來說，一個DMD患者如果進行激素規(guī)范治療的話，使用激素的時間可能長達20多年，除開別的藥物、保健品或者輔助設備，光是激素用藥就將是一筆上百萬的花費。
他認為，如果這款藥物不能實現(xiàn)醫(yī)保報銷的話，國內(nèi)的DMD家庭將面臨著兩難選擇。
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