2023年，K藥（帕博利珠單抗）登頂全球藥王寶座已無懸念。眼下，市場唯一的疑惑，應(yīng)該是K藥銷售額天花板能有多高？
從攻占肺癌大適應(yīng)癥，到圍獵輔助/新輔助治療，K藥版圖逐日拓寬，銷售額繼續(xù)增加是必然事件。
K藥的成功，不僅為眾多PD-1抑制劑指明了方向，也給PD-L1抑制劑留下了突圍路徑。
作為PD-1的配體，PD-L1同樣是對抗腫瘤的一個重要靶點(diǎn)。不過，相比PD-1，全球PD-L1的適應(yīng)癥開發(fā)相對滯后。如何從PD-L1抑制劑領(lǐng)域突圍，還有待強(qiáng)者給出答案。
始終保持銳意，持續(xù)突破的案例中，基石藥業(yè)是一個難得的樣本。在全球PD-L1抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，基石藥業(yè)的舒格利單抗處于領(lǐng)跑位置。
1月3日，基石藥業(yè)宣布舒格利單抗的GEMSTONE-304臨床成功。
這意味著，舒格利單抗成為全球首個，針對無法手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌，取得陽性結(jié)果的PD-L1單抗。包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗在內(nèi)的海外PD-L1單抗，均未能取得類似成果。
實(shí)際上，在此之前，舒格利單抗已拿下多個高發(fā)癌種領(lǐng)域“全球首個”的桂冠。此次GEMSTONE-304臨床成功，對于基石藥業(yè)更大的意義在于，舒格利單抗成功解鎖了“高發(fā)腫瘤治療大滿貫”成就。
喝彩與期待的同時，市場或許會追問：為什么是基石藥業(yè)？
率先拿下“大滿貫”
作為廣譜抗癌藥物，PD-(L)1抑制劑的天花板的高低，取決于適應(yīng)癥的多寡。也正因此，全球頭部藥企，均在不斷突圍。
在PD-L1領(lǐng)域，基石藥業(yè)稱得上是“標(biāo)桿”，其已在眾多“無人區(qū)”率先突圍。比如，上文提到的食管鱗癌適應(yīng)癥。
一直以來，食管鱗癌患者都在期待更有效的新療法上市，因為傳統(tǒng)化療等治療手段的生存獲益情況有限。
當(dāng)前，一線化療的客觀緩解率僅為30%至42.9%；中位總生存期為6.7-17.0個月，即便有效的患者生存期也不到兩年。
如今，K藥已論證了免疫療法作為食管鱗癌治療手段的可行性，舒格利單抗則有望給該適應(yīng)癥患者帶來更多治療選擇。
在GEMSTONE-304臨床試驗中，舒格利單抗展現(xiàn)出不錯的治療效果與安全性。
可以看到，舒格利單抗的加入，顯著改善了患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。雖然具體數(shù)據(jù)有待披露，但根據(jù)基石藥業(yè)早期公布的替代終點(diǎn)數(shù)據(jù)來看，結(jié)果值得期待。
2020年ESMO會議上，基石藥業(yè)公布的Ib期研究顯示，該聯(lián)合治療方案作為一線治療晚期食管鱗癌的客觀緩解率達(dá)67.6%，疾病控制率達(dá)89.2%，且緩解可持續(xù)，效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一線化療數(shù)據(jù)。
與此同時，該聯(lián)合療法展現(xiàn)出良好的安全性�；帢I(yè)表示，安全性與既往報道的舒格利單抗相關(guān)臨床研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
目前，全球尚無一款PD-L1抗體獲批用于治療食管癌，兼顧治療效果與安全性特點(diǎn)的舒格利單抗，無疑能夠給更多患者送去福音。
基石藥業(yè)則表示，計劃近期遞交舒格利單抗該項新適應(yīng)癥的上市申請。若順利推進(jìn)，舒格利單抗有望成為全球首個，在食管鱗癌一線療法獲批的PD-L1單抗。
實(shí)際上，率先“撞線”對于舒格利單抗來說已是常規(guī)操作。在此之前，舒格利單抗已在多個高發(fā)癌種領(lǐng)域，成功解鎖“全球首個”的成就。
比如，在大適應(yīng)癥肺癌領(lǐng)域，舒格利單抗不僅是全球首個聯(lián)合化療獲批一線治療IV期轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞癌患者的PD-L1抗體；也是全球首個獲批用于治療同步或序貫放化療III期非小細(xì)胞癌患者的PD-(L)1抗體。
2022年11月，舒格利單抗GEMSTONE-303臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)。這意味著，在胃/胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥領(lǐng)域，舒格利單抗成為全球首個在III期研究中取得陽性結(jié)果的PD-L1單抗，且OS顯示出明顯獲益趨勢。
如今，隨著食管鱗癌三期臨床成功，舒格利單抗已解鎖多個高發(fā)癌腫領(lǐng)域的第一，拿下高發(fā)腫瘤治療“大滿貫”，領(lǐng)先于海外藥企。
如上圖所示，舒格利單抗在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌等大適應(yīng)癥一線療法的研發(fā)進(jìn)度，不僅領(lǐng)先于阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等PD-L1抑制劑，也勝過K藥、O藥等PD-1抑制劑。
基于實(shí)力的突圍
研發(fā)一款新藥適應(yīng)癥，實(shí)力與策略的正確與否，將最終決定藥品商業(yè)價值的大小。K藥如此，舒格利單抗也不例外。
舒格利單抗能夠率先拿下大滿貫桂冠，與基石藥業(yè)的策略與實(shí)力密不可分。
盡管從全球范圍來看，舒格利單抗是一個跟隨者。比如國內(nèi)，其僅是第12個進(jìn)入臨床階段的PD-(L)1。
但與大部分跟隨者盲從有所不同的是，從研發(fā)伊始，基石藥業(yè)貫徹聚焦高發(fā)腫瘤類型、堅持進(jìn)軍大適應(yīng)癥一線治療戰(zhàn)略決策。
正如上文所說，舒格利單抗部分率先解鎖的大適應(yīng)癥一線療法，即便是K藥、O藥等先驅(qū)們，至今尚未觸及。
Biotech的本質(zhì)是探索，向無人區(qū)沖鋒。從一開始就貫徹這一策略的基石藥業(yè)，也順勢拿到了“大滿貫”。
不過，看到這里，你或許會感到疑惑，舒格利單抗為什么能夠另辟蹊徑？這背后，離不開基石藥業(yè)實(shí)力的支撐。
具體拆解，“實(shí)力”可以分為兩個維度：一是舒格利單抗差異化的設(shè)計，二是基石藥業(yè)的臨床能力，前者決定著產(chǎn)品的天花板，后者則決定研發(fā)進(jìn)度的快慢，兩者共同決定一款創(chuàng)新藥的前景。
眾所周知，結(jié)構(gòu)可以決定分子功能，從而進(jìn)一步影響其應(yīng)用，PD-L1抗體也是如此。
一般而言，抗體在結(jié)合靶細(xì)胞后，會召喚免疫細(xì)胞進(jìn)行打擊，且打擊手段眾多，分為ADCC效應(yīng)、ADCP效應(yīng)、CDC效應(yīng)。
但PD-L1抗體的核心機(jī)制，是通過阻斷PD-1 / PD-L1信號通路起到抗腫瘤作用。因此，為了避免不必要的潛在副作用，PD-L1抗體通常會去掉ADCC效應(yīng)、ADCP效應(yīng)，羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗均是如此。
而舒格利單抗分子的獨(dú)特之處在于，其是唯一天然缺失ADCC/CDC活性，但保留ADCP活性PD-L1抗體。
天然缺失ADCC/CDC活性，能夠帶來更好的安全性，且可避免不必要的T細(xì)胞受損。保留ADCP活性，則能帶來“補(bǔ)刀”作用，不僅能夠引起巨噬細(xì)胞直接吞滅腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的效果；且當(dāng)ADCP效應(yīng)啟動時，巨噬細(xì)胞等會將加工過的腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，從而啟動長期的腫瘤特異性免疫。
另外，與多數(shù)國產(chǎn)PD-(L)1抗體采用雜交瘤人源化篩選的方式不同，舒格利單抗來自Ligand公司OmniRat®平臺，是一種最接近人體的IgG4單抗藥物，因此在患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫原性及相關(guān)毒性的風(fēng)險更低。
差異化的分子，決定了舒格利單抗同類最佳的潛質(zhì)。與此同時，基石藥業(yè)突出的臨床能力，是舒格利單抗后來居上的又一后盾。
在各項臨床研究中，我們都能看到基石藥業(yè)創(chuàng)新性的設(shè)計以及高效的運(yùn)營。
比如，舒格利單抗針對III期非小細(xì)胞肺癌的3期研究，入組的除了同步放化療患者外，還包括序貫放化療患者。
這一設(shè)計的亮點(diǎn)在于，能夠通過覆蓋更廣的人群，縮短臨床周期，加速在無人區(qū)的突圍。而基石藥業(yè)高效的運(yùn)營能力則保證了這一可能。
該臨床從2018年10月開始，首例患者入組至申請上市僅用了不到3年時間。從周期來看，甚至快過恒瑞醫(yī)藥在肺癌相近適應(yīng)癥的三期臨床周期。
正是得益于此，舒格利單抗成為了全球首個獲批用于治療同步或序貫放化療III期非小細(xì)胞癌患者的PD-(L)1抗體。
可以說，任何時候，“唯快不破”都是創(chuàng)新藥脫穎而出的利器之一。核心在于，新藥開發(fā)的最大挑戰(zhàn)之一是周期長，而整個研發(fā)周期中時間最長、最復(fù)雜的正是臨床試驗階段，稍有不慎都有可能被超車，讓產(chǎn)品的商業(yè)價值大打折扣甚至清零。只有足夠強(qiáng)的臨床能力，才能將風(fēng)險降到最低。
從這個角度來說，臨床開發(fā)能力也是產(chǎn)品差異化的重要一環(huán)，直接影響著產(chǎn)品的競爭力和前景。
正是得益于“基石速度”，使得舒格利單抗在全球PD-L1抑制劑的爭奪戰(zhàn)中保持領(lǐng)先身位，解鎖“大滿貫”，進(jìn)而打開自身天花板。
突破內(nèi)卷的答案
在腫瘤治療領(lǐng)域，向來有得大癌種得天下的說法。
對于基石藥業(yè)而言，舒格利單抗能夠在大癌種領(lǐng)域持續(xù)突圍，意味著其潛在銷售額峰值的水漲船高。
就拿食管癌來說，作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，是全球第七大常見癌癥和第六大癌癥死亡原因，中國更是占全球食管癌病例的近一半。國家癌癥中心統(tǒng)計，2020年我國食管癌患者新發(fā)病人數(shù)達(dá)25.3萬人。
在臨床中，約70%食管癌患者在疾病初診時已發(fā)展為局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使在可手術(shù)的食管癌中，50%-60%的患者在術(shù)后會復(fù)發(fā)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
此次舒格利單抗GEMSTONE-304研究取得成功，無疑表明其能夠解決大部分食管癌患者生存獲益不高的痛點(diǎn)。
不難預(yù)見，舒格利單抗在滿足臨床未滿足需求的同時，也會為基石藥業(yè)帶來可觀的商業(yè)回報。不僅是食管鱗癌，舒格利單抗此前成功突圍的肺癌、胃癌等相關(guān)適應(yīng)癥，同樣如此。
這在當(dāng)下內(nèi)卷的市場環(huán)境中，顯得尤為重要。
當(dāng)然，從研發(fā)到商業(yè)化，創(chuàng)新藥都是一場殘酷的競爭。biotech要想脫穎而出，不僅要有足夠強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力和臨床能力，強(qiáng)大的合作伙伴生態(tài)也愈發(fā)重要。原因在于，合作伙伴生態(tài)能夠在管線補(bǔ)充、商業(yè)化協(xié)同等方面，讓biotech如虎添翼。
這一點(diǎn)，基石藥業(yè)依然是參考范例。在國內(nèi)，基石藥業(yè)的朋友圈包括輝瑞、恒瑞醫(yī)藥等國內(nèi)外藥企巨頭。其中，輝瑞負(fù)責(zé)舒格利單抗在中國大陸的商業(yè)化，恒瑞醫(yī)藥則引進(jìn)了基石藥業(yè)另一款明星免疫腫瘤藥物CTLA-4單抗。
在海外，基石藥業(yè)也擁有強(qiáng)大的朋友圈，能使其產(chǎn)品的商業(yè)價值最大化。比如，得益于明星公司EQRx，舒格利單抗在國產(chǎn)PD-(L)1的出海征途中占得先機(jī)。
2022年12月19日，舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的上市許可申請，獲英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局受理。
由于該藥物在2021年就在英國獲得了創(chuàng)新許可與準(zhǔn)入途徑ILAP資質(zhì)，因此有一定概率成為第一個在英國，乃至歐洲獲批的國產(chǎn)PD-(L)1單抗。
有數(shù)據(jù)顯示，到2025年，歐洲PD-(L)1抗體銷售規(guī)模大約157億美元，其中英國會超過22億美元。
舒格利單抗各適應(yīng)癥在歐洲上市乃至商業(yè)化工作的推進(jìn)，意味著其可能給基石藥業(yè)帶來數(shù)千萬美金級別的上市許可里程碑付款，和每年上億美元銷售分成。也正因此，市場對舒格利單抗的歐洲之旅充滿期待。
不難想象，安全性更為優(yōu)秀的舒格利單抗，將為聯(lián)合治療提供更多的可能性。未來，舒格利單抗的全球市場空間值得期待。
而在此之前，大部分人認(rèn)為，PD-(L)1已經(jīng)是一門缺乏想象空間和盈利能力的苦生意，所有藥企都不得不接受沉重又殘酷的現(xiàn)實(shí)。
但如今，國內(nèi)外同步打開的局面，舒格利單抗依然可能助力基石藥業(yè)穩(wěn)居biopharma第一陣營。
何以突破內(nèi)卷？唯有實(shí)力二字。舒格利單抗的成功，再次證明了這一點(diǎn)。這也將給國內(nèi)藥企，帶來更多啟示。
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