7月25日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。
阿茲夫定是我國自主研發(fā)的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物。2021年7月20日，國家藥監(jiān)局已附條件批準(zhǔn)阿茲夫定與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。
對于輿論關(guān)注的阿茲夫定安全性問題，國家成都新藥安全性評價中心主任岑小波做出了專業(yè)解讀，他強調(diào)，“離開劑量談藥物的毒性或藥物的潛在不良風(fēng)險，是不科學(xué)的，對于阿茲夫定片審評報告中提及的‘遺傳毒性’和‘生殖毒性’，普通患者沒必要過多擔(dān)心。”
1、如何看待審評報告中所提及遺傳毒性、生殖毒性？
2022年6月在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心給出的申請上市技術(shù)審評報告中，在關(guān)于藥物安全性評價中提到，阿茲夫定片“Ames試驗、CHL染色體畸變試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗結(jié)果為陽性”。在生殖毒性試驗中，阿茲夫定在試驗中的劑量下，對大鼠、兔胚胎-胎仔發(fā)育都產(chǎn)生影響。
那么，應(yīng)該如何看待審評報告中所提到的遺傳毒性、生殖毒性？岑小波表示，“從專業(yè)角度來談藥物的安全性，要結(jié)合毒性試驗中的藥物（安全）劑量/給藥途徑和臨床人體藥物暴露量/藥物濃度等因素綜合分析，如果離開這些因素來談藥物的安全性，是不夠科學(xué)的�！�
他舉例解釋，比如我們?nèi)粘３缘柠}，在做菜或者煮湯的時候放入適量的話，可以調(diào)味、增加人的食欲，但如果放多了人肯定受不了。這就是劑量的重要性。含鹽的食物吃進嘴中，我們不會感到難受，但如果不小心弄進眼中，對眼睛刺激性就非常大。這表明給藥途徑也很重要。
阿茲夫定審評報告中關(guān)于遺傳毒性、生殖毒性所涉及劑量，是在動物身上進行毒性試驗的安全劑量，和用于臨床人體的治療劑量是兩個不同的概念。在阿茲夫定片Ames試驗中，其安全劑量下的試驗濃度是人體臨床劑量下血藥濃度的近10萬倍。CHL染色體畸變試驗中，生殖毒性實驗安全劑量下的藥物暴露量是臨床治療劑量下暴露量的60多倍，也是一個較高的治療安全窗口。換句話說，阿茲夫定用于新冠的治療，在人體內(nèi)很難達到那么高的濃度，安全性良好。岑小波指出，就臨床而言，阿茲夫定遺傳毒性、生殖毒性具有較大的安全窗口。
2、阿茲夫定片在致癌性方面的風(fēng)險有多大？
致癌性是公眾非常關(guān)心的問題，一般哪些藥物必須做致癌性研究？阿茲夫定片在致癌性方面的風(fēng)險到底有多大？
據(jù)岑小波介紹，需要做致癌性研究的藥物，一般是患者需要長期服用的藥物。比如，治療高血壓、糖尿病的藥物，患者需要長期甚至終生服用，就需要研究藥物的潛在致癌性。而對于短期（如7天以內(nèi)）服用的藥物，如普通感冒藥，一般不去關(guān)注這些藥物的致癌性。此外，如果在藥物非臨床研究中，包括遺傳毒性試驗或一些長周期的毒理學(xué)實驗中，有致癌信號提示或其他同類結(jié)構(gòu)藥物有致癌提示時，盡管該藥不是長周期用藥，會考慮其致癌性風(fēng)險。
國家藥監(jiān)局審評報告中提及，阿茲夫定“致癌性風(fēng)險尚需通過后續(xù)致癌性試驗評價”。報告稱，臨床上擬長期用藥，治療周期超過6個月，目前尚未開展致癌性試驗。根據(jù)ICH S1和M3要求：對于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾病的藥物，在批準(zhǔn)上市前可不必進行致癌試驗，但要求在獲準(zhǔn)上市后進行。
對此，岑小波表示，這是遵循國際上的慣例，需權(quán)衡病人的獲益-風(fēng)險比。對于臨床急需的藥物，雖然有些研究還沒結(jié)束，可附條件批準(zhǔn)上市。如治療惡性腫瘤、艾滋病、罕見病等藥物，因為藥物致癌試驗往往需要2~3年時間。這種情況下，附條件批準(zhǔn)藥物上市對于病人尤其臨床急需病人來說，獲益大于風(fēng)險。
“目前阿茲夫定正在開展致癌性試驗�！贬〔ㄍ嘎�，阿茲夫定用于治療艾滋病，有人可能會長期甚至終生用藥，有必要開展其致癌性的試驗。
岑小波表示，藥物的毒副作用與用藥劑量直接相關(guān)，阿茲夫定臨床治療劑量下暴露量或藥物濃度遠遠低于非臨床試驗中引起毒副作用的劑量，具有良好的治療安全窗。
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