癌癥可以通過改變細(xì)胞恢復(fù)“自我意識(shí)”來治療嗎？

新浪科技訊 北京時(shí)間4月1日消息，當(dāng)我們身體中的細(xì)胞失去其生物學(xué)“身份”時(shí)，腫瘤就會(huì)開始生長(zhǎng)。最近，科學(xué)家開發(fā)出了一種很有前景的治療方法，或許可以幫助腫瘤細(xì)胞恢復(fù)“自我意識(shí)”。

大多數(shù)癌癥患者并不是死于所謂的原發(fā)腫瘤（癌癥起源的部位）。一旦發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，外科醫(yī)生就會(huì)將其切除，或采用化療、放療或免疫療法等手段將其殺死。然而，癌細(xì)胞具有不可思議的移動(dòng)能力。它們會(huì)穿過血管壁，搭上血液的便車，前往體內(nèi)其他的部位。例如乳腺癌最容易轉(zhuǎn)移到肝臟、肺、骨骼和大腦。一旦到達(dá)這些部位，它們就開始繁殖，變得幾乎不可能殺滅。

病人死亡源自于癌癥的轉(zhuǎn)移，病人死因可能是大腦腫脹，或是肺部充滿液體，還可能是肝臟被腫瘤取代，無法再發(fā)揮功能，患者因此會(huì)出現(xiàn)肝衰竭。當(dāng)癌細(xì)胞在器官中擴(kuò)散，而且數(shù)量超過正常細(xì)胞時(shí)，真正糟糕的情況就開始了。目前，研究人員正在請(qǐng)求外界的腫瘤捐贈(zèng)以供更多研究。

細(xì)胞和分子生物學(xué)家大衛(wèi)·斯佩克特特專注于破解惡性腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部運(yùn)作機(jī)制，主要研究這些細(xì)胞如何移動(dòng)并侵入其他器官。換句話說，他研究的是乳腺癌細(xì)胞的“隱秘生活”以及如何克服它們的方法。斯佩克特認(rèn)為，他可以用一種正在研發(fā)的藥物來阻止正在移動(dòng)的癌細(xì)胞。這些細(xì)胞可能經(jīng)歷了某種身份危機(jī)；它們忘記了自己是誰，從而在我們的血液中肆意流竄。當(dāng)這種新研發(fā)的藥物完善之后，就可以對(duì)細(xì)胞進(jìn)行重新編程，讓它們記住自己是誰，并開始正常的活動(dòng)。

斯佩克特對(duì)癌細(xì)胞行為方式及其RNA的研究，是在人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）及隨后的ENCODE計(jì)劃——該計(jì)劃旨在創(chuàng)建一部DNA元件的百科全書——的指引下進(jìn)行的。人類基因組的完整測(cè)序結(jié)果顯示，只有大約2%的基因組在編碼蛋白質(zhì)——細(xì)胞和組織的基石。與此同時(shí)，基因組的很大一部分（大約80%）都用來制造不同成分的RNA分子。這一驚人的發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)界重新思考這些RNA在人類和其他生物體中的作用�！斑@引出了一個(gè)很大的問題，”斯佩克特說，“基因組只有一小部分在編碼蛋白質(zhì)，而很大一部分基因組是用于制造大量的其他分子。這意味著這些基因肯定在做某些很重要的事情，因?yàn)閷?duì)細(xì)胞來說，轉(zhuǎn)錄這些分子是一種能量的浪費(fèi)。我們想知道這些分子在做什么。”基于這一思路，斯佩克特等人燃起了對(duì)RNA研究的新興趣。

預(yù)備，瞄準(zhǔn)，一擊即中：反義寡核苷酸與MALAT1 RNA上的特定區(qū)域結(jié)合，類似于魔術(shù)貼帶的粘合方式。緊接著，一組酶將會(huì)過來將MALAT1 RNA分解。

RNA即核糖核酸，是一種用途極為廣泛的分子，被譽(yù)為細(xì)胞內(nèi)的“馱馬”，幾乎參與了細(xì)胞功能機(jī)制的每一個(gè)方面，如基因的編碼、解碼、調(diào)節(jié)和表達(dá)。RNA由多種核苷酸組成，具有各種各樣的形狀和大小——有些短，有些長(zhǎng)，還有一些是圓形的，但每一種都有特定的細(xì)胞功能。作為人體的基本結(jié)構(gòu)，人體細(xì)胞由兩個(gè)主要的單元組成：細(xì)胞質(zhì)，有不同的分子和化合物在其中發(fā)揮作用；以及由膜結(jié)構(gòu)包裹的細(xì)胞核，包含染色體和DNA。RNA在細(xì)胞核內(nèi)“誕生”，或者更確切地說是在細(xì)胞核內(nèi)組裝而成，它們當(dāng)中有一些會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)度過“一生”，另一些則擠過核膜上的小孔，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。在那里，它們會(huì)執(zhí)行組裝蛋白質(zhì)的指令，幫助將氨基酸合成為蛋白質(zhì)。

斯佩克特一直對(duì)癌癥感興趣，他的研究主要集中在長(zhǎng)鏈非編碼RNA上。長(zhǎng)鏈非編碼RNA由200個(gè)甚至更多的核苷酸組成，不為編碼任何蛋白質(zhì)，也不幫助蛋白質(zhì)進(jìn)行組裝。而且，長(zhǎng)鏈非編碼RNA往往會(huì)留在細(xì)胞核內(nèi)，這一點(diǎn)尤其令斯佩克特感興趣。他推測(cè)，這些RNA之所以不冒險(xiǎn)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，可能是因?yàn)樗鼈冊(cè)诖蜷_或關(guān)閉DNA鏈上的基因時(shí)具有某種作用。如果不能正常發(fā)揮這種作用的話，就會(huì)導(dǎo)致癌癥——錯(cuò)誤基因的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)，正如特定基因的沉默會(huì)抑制腫瘤一樣。斯佩克特還對(duì)另一個(gè)事實(shí)產(chǎn)生了興趣，那就是在構(gòu)成人類基因組的6萬多個(gè)基因中，只有2萬個(gè)基因與制造蛋白質(zhì)有關(guān)，而制造長(zhǎng)鏈非編碼RNA的基因數(shù)量幾乎與此相當(dāng)�！叭祟惢�因組中，大約有19000個(gè)基因可以產(chǎn)生長(zhǎng)鏈非編碼RNA。”斯佩克特說道。

目前，科學(xué)家們?nèi)匀徊恢�道人體細(xì)胞中存在多少種不同類型的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，但它們的確執(zhí)行著十分重要的功能。有些RNA可以充當(dāng)分子支架，像伴侶一樣，將蛋白質(zhì)帶到特定基因上，使其開啟或關(guān)閉。有些RNA則像海綿，可以將其他分子在細(xì)胞內(nèi)隔離起來，使其無法發(fā)揮作用，等到需要時(shí)再釋放出來。所有這一切，看起來就像細(xì)胞內(nèi)擁有某種程度的智力。

經(jīng)過18年來對(duì)細(xì)胞及其RNA“隱秘生活”的研究，斯佩克特的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)鎖定了一種導(dǎo)致乳腺癌擴(kuò)散的罪魁禍?zhǔn)祝阂粋�(gè)被稱為MALAT1的長(zhǎng)鏈非編碼RNA。當(dāng)乳管表面的健康上皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的MALAT1分子時(shí)，它們就會(huì)陷入“瘋狂”。在生物學(xué)上，適當(dāng)?shù)钠胶馐墙】档年P(guān)鍵，所以當(dāng)一些RNA過度表達(dá)（數(shù)量過多）或表達(dá)不足（數(shù)量太少）時(shí)，疾病就會(huì)發(fā)生。

這種RNA的過度表達(dá)使乳腺上皮細(xì)胞失去了自身的生物學(xué)意義，開始增殖和擴(kuò)散，正常的乳腺上皮細(xì)胞知道自己的使命所在，比如在需要的時(shí)候產(chǎn)生乳蛋白。但癌細(xì)胞認(rèn)為它們需要生長(zhǎng)和生存，并尋找新的家園，轉(zhuǎn)移到新的器官，打個(gè)比方，這些RNA表現(xiàn)得就像細(xì)胞的分子同謀，使它們能夠四處晃悠，殺死其他的正常細(xì)胞，MALAT1 RNA參與了細(xì)胞的移動(dòng)和轉(zhuǎn)移。

斯佩克特團(tuán)隊(duì)的下一步是觀察用藥物減少RNA的數(shù)量會(huì)發(fā)生什么。為了完成這項(xiàng)工作，他們與伊奧尼斯制藥公司的合作者設(shè)計(jì)了一個(gè)聰明的分子方法。伊奧尼斯制藥公司將MALAT1項(xiàng)目授權(quán)給了Flamingo Therapeutics公司。研究人員開發(fā)了一種能與MALAT1 RNA結(jié)合的化合物。這種化合物被稱為反義寡核苷酸，由16個(gè)核苷酸組成，與MALAT1 RNA上的特定區(qū)域互補(bǔ)。因此，當(dāng)二者在細(xì)胞內(nèi)部相遇時(shí)，就會(huì)像拉鏈或尼龍扣帶一樣粘在一起。這種結(jié)合標(biāo)志著MALAT1 RNA將被“就地處決”：它們會(huì)向一組酶發(fā)送信號(hào)，由這些酶像微型剪刀一樣將MALAT1 RNA切成小塊，當(dāng)這種寡核苷酸在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MALAT1時(shí)，會(huì)與之結(jié)合，然后刺激酶的識(shí)別，從而使這些RNA降解。

不過，最令人稱奇的事情發(fā)生在RNA降解之后。隨著MALAT1 RNA含量的減少，細(xì)胞恢復(fù)了部分生物學(xué)特征，這種藥物似乎可以重新編程細(xì)胞，使它們突然想起自己是誰，就像“哦，我是一個(gè)乳腺上皮細(xì)胞，我不需要轉(zhuǎn)移到別的地方去。相反，我應(yīng)該在家里做一些事情，比如支持乳腺的功能”。

斯佩克特的團(tuán)隊(duì)將這種前瞻性的治療藥物命名為MALAT1 RX。他們發(fā)現(xiàn)，該藥物可以阻止小鼠和類器官（由科斯特羅夫的病人捐贈(zèng)的小塊組織生長(zhǎng)而成的微型腫瘤）的癌癥發(fā)展。下一步，他們將在活人身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，希望這能在一兩年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。

就典型的藥物開發(fā)過程而言，MALAT1 RX的開發(fā)速度已經(jīng)很快了。盡管病人非常無私地將自己的組織捐獻(xiàn)給斯佩克特的研究，但他們可能沒有機(jī)會(huì)從這種未來的藥物中受益。不過，在未來幾年里，其他癌癥患者可能會(huì)幸運(yùn)地迎來轉(zhuǎn)機(jī)。（任天）