原標(biāo)題：吉利德董事長：瑞德西韋同情用藥的數(shù)據(jù)存在局限性，中國重癥臨床試驗已中止

　　美國時間2020 年 4 月 10 日，針對瑞德西韋的研究進(jìn)展，吉利德科學(xué)董事長兼首席執(zhí)行官Daniel O’Day發(fā)布了一封公開信。

　　“今天早些時候，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM） 發(fā)表了一篇關(guān)于我們的在研藥物瑞德西韋對少數(shù)重癥新型冠狀病毒肺炎患者的治療結(jié)果分析。

　　這些患者是無法參加臨床試驗的危重患者，通過同情用藥程序，他們接受了瑞德西韋的治療。針對 53 名首批通過該程序接受治療的患者中，結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在使用瑞德西韋后都獲得了臨床改善。

　　我們知道，單純從研究角度來看，這些同情用藥的數(shù)據(jù)存在局限性，然而，我們也知道這些數(shù)據(jù)對于獲得了癥狀改善的患者來說有著非常大的意義。這 53 名患者的早期數(shù)據(jù)并非通過臨床試驗獲得，且數(shù)據(jù)只覆蓋了少數(shù)接受瑞德西韋治療的危重患者。

　　瑞德西韋是一種在研藥物，尚未在世界上任何國家獲得批準(zhǔn)，需要更廣泛的努力以確定它是否是一種安全、有效的治療方案，對此，我們還有很多工作要做。多項臨床試驗正在全球范圍內(nèi)展開，以期構(gòu)建完整的認(rèn)知，了解瑞德西韋在不同情況下的應(yīng)用結(jié)果。這些研究涵蓋了人口統(tǒng)計學(xué)中的不同患者群體以及各種癥狀類型：中度癥狀、需要氧氣支持的重度癥狀，和需要接受醫(yī)學(xué)通氣的危重癥狀。這些患者全部在醫(yī)院通過靜脈給藥接受瑞德西韋的治療。

　　在針對瑞德西韋的研究中，問題不僅僅是它對新型冠狀病毒肺炎是否安全且有效，還有它對哪些患者表現(xiàn)出活性，患者應(yīng)該接受多長時間的治療，以及在疾病的哪個階段治療收益最大。我們需要很多答案，這也是我們?yōu)槭裁葱枰�多種類型的研究，涉及多種類型的患者的原因。

　　未來幾周，我們將收到正在進(jìn)行的各項臨床試驗的第一批數(shù)據(jù)，將逐漸獲得其中的一些答案�！�

　　瑞德西韋的臨床試驗

　　有七項臨床試驗已經(jīng)啟動，以確定瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效性。每一項試驗的啟動都體現(xiàn)了前所未有的速度，這要?dú)w功于參與試驗各方的非凡努力，以及我們對瑞德西韋已有的認(rèn)知水平。

　　在某種程度上，隨著我們對疾病本身的理解不斷發(fā)展，對這些試驗的設(shè)計也需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。病毒出現(xiàn)和傳播的速度非�？�，大家都在努力地去迅速了解它。我們對試驗結(jié)果的解讀也將隨著我們對這種疾病的不斷了解而調(diào)整。

　　這些試驗的啟動順序反映出了這一流行病的發(fā)展軌跡。中國在二月初啟動了最早的兩項對重癥和中癥患者的研究。此后，新增的五項試驗在世界各地啟動。

　　吉利德正在美國、亞洲和歐洲的新型冠狀病毒肺炎高發(fā)地區(qū)進(jìn)行兩項三期研究。其中一項研究針對重癥患者，另一項研究針對中癥患者。這些研究要回答的眾多問題之一是治療時間是否可以從 10 天縮短到 5 天。重癥的入組患者人數(shù)已達(dá)到了最初設(shè)計要求的人數(shù)，我們現(xiàn)在已經(jīng)擴(kuò)大了研究范圍，讓包括接受機(jī)械通氣的患者在內(nèi)的更多患者可以參與其中。

　　美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）于 2 月 21 日開始了一項全球試驗。該試驗將隨機(jī)分配患者使用瑞德西韋或安慰劑，以對照比較試驗結(jié)果。該試驗正在入組約 800 名具有不同癥狀的患者。

　　世界衛(wèi)生組織也在進(jìn)行一項全球試驗，名為Solidarity，Inserm DisCoVeRy 試驗最近已在 洲開始。下圖中可以看到瑞德西韋各項試驗的匯總和預(yù)期的數(shù)據(jù)公布時間。

　　我們知道，大家高度關(guān)注我們什么時候能夠獲得這些試驗的數(shù)據(jù)，以及這些數(shù)據(jù)將告訴我們關(guān)于瑞德西韋的什么信息。懷著緊迫感，我們在等待科學(xué)的解讀。隨著時間一天天過去，要為醫(yī)護(hù)人員及他們的患者提供安全、有效的治療方法的需求變得更加急迫。我們正在全速工作以確定瑞德西韋是否可以作為一種方案，我們承諾將及時與大家分享我們獲得的信息。

　　我們預(yù)計在四月底獲得瑞德西韋針對重癥患者研究的初步數(shù)據(jù)，我們將迅速進(jìn)行數(shù)據(jù)解讀并分享結(jié)果。中國的研究者將負(fù)責(zé)發(fā)布瑞德西韋在中國的試驗數(shù)據(jù)，但是，我們已獲悉，因入組停滯，針對重癥患者的研究已停止。我們期待在適當(dāng)?shù)臅r候看到公布的數(shù)據(jù)。我們預(yù)計五月份獲得有安慰劑對照的 NIAID 試驗的初步數(shù)據(jù)，以及吉利德的針對中度癥狀新型冠狀病毒肺炎患者的研究數(shù)據(jù)。

　　在很大程度上，對于一種新出現(xiàn)的疾病，流行病學(xué)和對治療方法的研究所面臨的眾多挑戰(zhàn)會決定時間的進(jìn)展。就如同這次疫情，對于參與其中的我們來說，這是一個未知的領(lǐng)域。

　　正在進(jìn)行的合作

　　因為情況緊急，我們可能會感覺等待數(shù)據(jù)的時間很漫長，然而，現(xiàn)在距離首批臨床試驗開始僅有兩個月。通常一個在研的治療方案可能需要一年甚至更長時間獲得首個臨床數(shù)據(jù)，我們預(yù)計這么快拿到瑞德西韋的首個試驗數(shù)據(jù)，這是非常了不起的。

　　這樣的速度是大家通力合作的結(jié)果，離不開從監(jiān)管機(jī)構(gòu)到醫(yī)院管理者、臨床醫(yī)生和研究人員等各參與方的巨大奉獻(xiàn)。與所有關(guān)于瑞德西韋的工作一樣，每個人都懷揣同樣的緊迫感 和自始至終對科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)某兄Z。

　　吉利德的全體員工對眾多的團(tuán)體和組織心懷感激，大家正在合作尋找關(guān)于瑞德西韋的答案，最重要的是，我們要尤其感謝參與臨床試驗的醫(yī)生和患者。當(dāng)我們講述試驗結(jié)時， 我們更傾向于從數(shù)字、趨勢和統(tǒng)計學(xué)的角度來思考。我們知道，每一個數(shù)字的背后是一個 同意參加試驗，并把他們經(jīng)歷試驗的數(shù)據(jù)分享出來的患者。感謝他們，因為有了許多這樣 的患者和他們的治療醫(yī)生，我們才能夠確定，瑞德西韋是否能夠安全且有效地在未來用于 更多的患者。

　　關(guān)于同情使用的使用結(jié)果

　　4 月 10 日，吉利德科學(xué)公司（納斯達(dá)克代碼：GILD）今天宣布了一項隊列分析的結(jié)果，數(shù)據(jù)針對 53 名新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重并發(fā)癥的住院患者，他們以個例同情用藥的方式，接受了在研抗病毒藥物瑞德西韋的治療。在這 53 名來自全球的患者中，大多數(shù)患者獲得了臨床改善，且沒有提示新的關(guān)于瑞德西韋安全性的信號。同情用藥的數(shù)據(jù)具有局限性，而多項正在進(jìn)行中的三期臨床研究將確定瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效 性。該分析的詳細(xì)結(jié)果今天已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

　　瑞德西韋目前尚未在全球任何國家獲得批準(zhǔn)，對于治療新型冠狀病毒肺炎的安全性或有效性尚不明確。

　　該隊列中近三分之二的患者（64%，n=34/53）在基線時需要機(jī)械通氣，其中包括四名接受了體外肺膜氧合（ECMO）的患者。首次使用瑞德西韋后 18 天的中位隨訪期內(nèi)，68%接受瑞德西韋治療的患者（n=36/53）的氧氣支持水平得到改善。超過一半的需要機(jī)械通氣的患者可以拔管（57%， n=17/30），所有患者中近一半（47%，n=25/53）在接受瑞德西韋治療后院。隨訪 28 天后，根據(jù) Kaplan-Meier 分析，臨床改善的累積發(fā)生率為84%，累積發(fā)生率定義為患者出院和/或在預(yù)先定義的 6 分等級量表上與基線相比至少有 2 分改善。相比使用無創(chuàng)通氣的患者，使用有創(chuàng)通氣的患 者的臨床改善發(fā)生頻率較低（HR：0.33 [95% CI 0.16，0.68]）；70 歲及以上患者的臨床改善發(fā)生 頻率較低（HR vs<50 歲：0.29 [95% CI 0.11，0.74]）。同情用藥數(shù)據(jù)存在局限性，因為用藥隊列的規(guī)模小，隨訪時間相對較短，同情用藥的性質(zhì)本身可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，且缺乏隨機(jī)對照組。

　　“目前，針對新型冠狀病毒肺炎尚無已經(jīng)被證實的治療方法。我們無法從這些數(shù)據(jù)中得出明確的結(jié)論，但是觀察接受瑞德西韋治療的這組住院患者，我們獲得的結(jié)果是有希望的�！边@篇文章的作者醫(yī)學(xué)博士 Jonathan D. Grein，洛杉磯西達(dá)賽奈醫(yī)療中心流行病醫(yī)院院長表示，“我們期待對照臨床研究的結(jié)果，可以驗證現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)�！�

　　有創(chuàng)通氣患者亞組的死亡率（18%，n=6/34） 相較無創(chuàng)通 氧支持患者的死亡率（5%，n=1/19）更高。與死亡風(fēng)險增加相關(guān)的因素包括年齡大于 70 歲（HR vs <70 歲：11.34 [95% CI 1.36， 94.17]）和代表腎功能下降的較高的基線血清肌酐水平（HR per mg / dL： 1.91 [95% CI 1.22， 2.99]）。

　　在該隊列中觀察到輕度至中度肝酶（ALT 和/或 AST）升高（23%， n=12/53）。短期的瑞德西韋治療期間未檢測到新的安全性信號。

　　考慮到該數(shù)據(jù)和分析的局限性，我們?nèi)孕枰�正在進(jìn)行中的瑞德西韋隨機(jī)的臨床研究數(shù)據(jù)，才能對瑞德西韋治療的臨床影響提供科學(xué)可靠的認(rèn)識。

　　“盡管在同情用藥分析中觀察到的結(jié)果令人鼓舞，但數(shù)據(jù)有限，” 吉利德科學(xué)公司首席醫(yī)療官，醫(yī)學(xué)博士 Merdad Parsey 說。 “吉利德目前正在開展瑞德西韋的多項臨床研究，預(yù)計未來幾周會有初步數(shù)據(jù)。我們的目標(biāo)是盡快積累越來越多的證實數(shù)據(jù)，以更充分地評估瑞德西韋的潛力，并在恰當(dāng)?shù)那闆r下，支持該在研藥物更廣泛的應(yīng)用�！�

　　吉利德在新型冠狀病毒肺炎高發(fā)的國家開展了兩項瑞德西韋的三期臨床研究，名為SIMPLE 研究。 我們預(yù)計，針對重癥患者的 SIMPLE 研究數(shù)據(jù)將在本月獲得，5 月將獲得針對中度患者的 SIMPLE 研究數(shù)據(jù)。此外，吉利德還在支持由其他機(jī)構(gòu)牽頭的多項臨床研究，其中包括兩項在中國湖北省進(jìn)行的研究。

　　吉利德獲悉，由于入組人數(shù)低，在中國進(jìn)行的針對重癥患者的研究已提前終止。正在等待這些數(shù)據(jù)的發(fā)布，以便對結(jié)果進(jìn)行深入評估。在中國，對輕至中度患者的研究還在進(jìn)行中。由美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）領(lǐng)導(dǎo)一項瑞德西韋的全球性研究仍在招募患者， 該研究的數(shù)據(jù)預(yù)計在 5 月公布。此外，基于世界衛(wèi)生組織（WHO）的主研究方案，包括瑞德西韋在 內(nèi)的新型冠狀病毒肺炎在研療法的更多研究，也已開始在世界各國進(jìn)行患者入組。

　　關(guān)于同情用藥隊列分析

　　自 2020 年 1 月 25 日起，對于無法參加正在進(jìn)行的臨床研究，且符合條件的新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，吉利德提供了瑞德西韋用于緊急使用。以個例為基礎(chǔ)，1800 多名患者已經(jīng)通過同情用藥方式，接受了瑞德西韋的治療。

　　該隊列評估了來自美國，歐洲，加拿大和日本的 53 名患者的數(shù)據(jù)，這些患者通過吉利德的同情用藥項目，在 2020 年 3 月 7 日或之前接受了至少一劑瑞德西韋的治療。 所有患者均因新型冠狀病毒的感染入院，他們或者是血氧飽和度等于或低于 94%，或者需要氧氣。開始使用瑞德西韋治療前， 患者出現(xiàn)癥狀的中位時間為 12 天。大多數(shù)（75%）患者是年齡在 60 歲以上且患有高血壓、糖尿病、 高血脂和哮喘等合并癥的男性患者。這三個因素綜合起來都與新型冠狀病毒肺炎的不良后果相關(guān)。

　　對患者的治療計劃是一個使用瑞德西韋 10 天的療程，包括第 1 天靜脈給藥 200 mg 初始劑量，然后在剩余的 9 個治療日中每天 100 mg。此項分析中的 53 位患者中，有 75%接受了瑞德西韋 10 天 全程治療，有 19%接受了 5-9 天的治療，有 6%接受了少于 5 天的治療。在瑞德西韋治療開始后的 28 天持續(xù)隨訪。其中，4 名患者過早停用瑞德西韋，1 人因既往腎功能衰竭加重，1 人因多器官功 能衰竭，2 人肝酶升高，這兩人中有 1 人出現(xiàn)斑狀丘疹。

　　同情用藥項目沒有預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)。對其數(shù)據(jù)的分析中，對氧氣支持要求的變化、患者出院、導(dǎo)致瑞德西韋治療中斷的不良事件報告、以及死亡率這些關(guān)鍵臨床事件的發(fā)生率進(jìn)行了量化。此外，分析評估了患者臨床改善的比例，其定義為從患者出院，和/或?qū)Ρ然�線在世界衛(wèi)生組織研發(fā)藍(lán)圖小組（World Health Organization R&D Blueprint Group）推薦的反映住院和氧氣支持狀況6分等級 量表上，至少有 2 分改善。