新冠藥物研發(fā)扎堆：監(jiān)管部門給出門檻 “小分子”仍是主賽道

　　[ 金冬雁認(rèn)為，當(dāng)前新冠藥物最大的問題，還是患者數(shù)量減少，并且多是輕癥或者無癥狀感染者，大多不需要太多藥物控制，隔離幾天后，基本可以痊愈。而真正需要藥物治療的往往是一些有高危因素，患有基礎(chǔ)性疾病的人群。 ]

　　隨著阿茲夫定片被納入國(guó)家新冠診療方案，國(guó)家藥監(jiān)局又針對(duì)新冠新藥研發(fā)問題做出回應(yīng)后，新冠藥物研發(fā)“扎堆”的困局能否得以改變？

　　9日，國(guó)家衛(wèi)健委和中醫(yī)藥局印發(fā)《關(guān)于將阿茲夫定片納入新型冠狀病毒肺炎診療方案的通知》（下稱《通知》），將阿茲夫定片納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》。

　　阿茲夫定片是首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，每片1mg，一瓶35片，單瓶售價(jià)不超過300元。根據(jù)《通知》中的用法用量，每次5mg，每日1次，療程至多不超過14天。

　　據(jù)第一財(cái)經(jīng)記者不完全統(tǒng)計(jì)，目前，全球已經(jīng)上市的主要新冠治療藥物包括上述國(guó)產(chǎn)阿茲夫定片外，還有騰盛博藥的新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物，以及輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）以及吉利德的Remdesivir（注射）。此外，國(guó)內(nèi)還有十余個(gè)新冠口服藥尚處于研發(fā)階段，有的進(jìn)展較快，已經(jīng)進(jìn)入臨床三期，有的則還處于臨床前階段。

　　近日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問與答》（下稱《問答》），針對(duì)當(dāng)下新冠藥物的不同研發(fā)技術(shù)路線，從審評(píng)審批的角度，給予市場(chǎng)一定醫(yī)學(xué)指引。其中明確，對(duì)于鼻、咽噴霧劑“研發(fā)應(yīng)慎重”； 對(duì)無癥狀感染者進(jìn)行藥物干預(yù)的治療學(xué)意義有限；目前有一些已經(jīng)較為落后的免疫技術(shù)，不鼓勵(lì)繼續(xù)研發(fā)等。

　　上述《問答》受到業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注，對(duì)于目前正處于研發(fā)階段的藥物將產(chǎn)生哪些影響？多位受訪專家認(rèn)為，“小分子”賽道仍是未來首選，并且過去新冠藥物研發(fā)領(lǐng)域的亂象也會(huì)得到有效遏制，不過隨著新冠病毒的持續(xù)發(fā)展，以及疫苗作用的持續(xù)增強(qiáng)，未來新冠藥物研發(fā)的前景仍有待觀察。

　　研發(fā)現(xiàn)象“由亂到治”

　　“過去什么藥物拿過來就想申報(bào)，有的連做新冠藥物病毒試驗(yàn)的條件都不具備，這樣的藥物能夠跑出來需要打一個(gè)大問號(hào)�！闭劶靶鹿谒幬镅邪l(fā)領(lǐng)域的亂象，香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、病毒學(xué)專家金冬雁對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，研制抵抗新冠病毒的口服藥物，空間是比較大，但是國(guó)內(nèi)真正走“正路”的研發(fā)企業(yè)或者機(jī)構(gòu)較少，走“偏門”的挺多。

　　金冬雁表示，新冠藥物研發(fā)賽道存在“低門檻”現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)很多藥企宣稱進(jìn)行研發(fā)布局，進(jìn)行假病毒、蛋白質(zhì)結(jié)合等試驗(yàn)，許多停留在簡(jiǎn)單的細(xì)胞試驗(yàn)水平，既不做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也不做活體病毒實(shí)驗(yàn)。

　　“有些企業(yè)根據(jù)過去的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行申報(bào)，由于新冠病毒是持續(xù)演變的，隨著新變異株的出現(xiàn)，按照新藥研發(fā)的要求，是需要增加新的臨床案例數(shù)據(jù)的，畢竟新冠藥物治療的都是至少滯后半年以上的新變異株�！� 病毒學(xué)專家常榮山告訴第一財(cái)經(jīng)記者，過去監(jiān)管在這方面的容忍度還不夠嚴(yán)格，給一些試圖渾水摸魚的企業(yè)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

　　8月1日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布上述《問答》，提到對(duì)于新冠治療和預(yù)防藥物，應(yīng)進(jìn)行當(dāng)前流行株真病毒的體外抗病毒活性試驗(yàn)，并結(jié)合PK數(shù)據(jù)，綜合評(píng)估其非臨床數(shù)據(jù)是否支持進(jìn)入臨床試驗(yàn)；必要時(shí)進(jìn)行當(dāng)前流行株的體內(nèi)感染模型藥效學(xué)研究。

　　《問答》還提到，目前有鼻、咽噴霧劑等給藥途徑藥物申報(bào)擬用于新冠肺炎的治療或預(yù)防，對(duì)于此類情形，結(jié)合專家意見認(rèn)為，該給藥途徑用于抗病毒治療和預(yù)防的研發(fā)應(yīng)慎重。

　　對(duì)于無癥狀感染者，《問答》提到，目前認(rèn)為對(duì)無癥狀感染者進(jìn)行藥物干預(yù)的治療學(xué)意義有限。如申請(qǐng)人計(jì)劃進(jìn)行該人群臨床研發(fā)，需結(jié)合國(guó)家疾病控制部門的意見綜合考慮。

　　對(duì)于該《問答》，金冬雁認(rèn)為，目前從監(jiān)管層面來說，對(duì)于新冠藥物未來的研發(fā)方向有了一個(gè)清晰的態(tài)度，“現(xiàn)在起碼有了一定的規(guī)范性”。

　　金冬雁表示，此次監(jiān)管部門提出了一些研發(fā)的門檻，可以淘汰一批質(zhì)量較差，研發(fā)實(shí)力較弱的企業(yè)或者機(jī)構(gòu)，還能有效遏制目前的研發(fā)亂象。

　　事實(shí)上，新冠藥物的研發(fā)還有賴于國(guó)家對(duì)公共衛(wèi)生以及高水平大學(xué)研究機(jī)構(gòu)的建設(shè)和投入，研發(fā)涉及病毒株的分離、疫苗和抗體以及新型病原體研究，都需要在級(jí)別更高的P3實(shí)驗(yàn)室（生物安全防護(hù)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室）內(nèi)完成。有受訪專家認(rèn)為，未來國(guó)家新冠藥物的研發(fā)實(shí)力還有賴于P3實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)力度。

　　“小分子”賽道仍是首選

　　業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，小分子藥物的優(yōu)勢(shì)，在于其針對(duì)的是病毒復(fù)制過程，不易受病毒變異影響，且小分子藥物給藥方便、價(jià)格較低、產(chǎn)能擴(kuò)充速度快等。

　　深圳第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)、美國(guó)微生物科學(xué)院院士盧洪洲在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，在常態(tài)化疫情防治中，還是應(yīng)倚靠科技的力量，研發(fā)有效的預(yù)防性鼻噴疫苗、小分子抗病毒治療藥物以及用漱口液進(jìn)行自助式的核酸檢測(cè)等，都將會(huì)是下階段應(yīng)對(duì)疫情防治技術(shù)的重點(diǎn)方向。

　　“其中，針對(duì)小分子口服藥物的研發(fā)關(guān)鍵，還是要聚焦在‘抑制病毒復(fù)制的兩種酶’上，這樣病毒就可以很快轉(zhuǎn)陰；同時(shí)，還要研發(fā)兩聯(lián)的小分子抗新冠病毒治療的藥物，這樣治療效果會(huì)更好�！� 盧洪洲表示。

　　記者了解到，諸如RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）、3CLPRO（3CL蛋白酶）、ACE2（血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶2）等抑制劑已成為藥企研發(fā)新冠小分子藥物所選擇的重要靶點(diǎn)。

　　比如，君實(shí)生物在6月29日的公告披露稱，公司將提出VV116藥品上市許可申請(qǐng)。而VV116的作用機(jī)制正是對(duì)應(yīng)RdRp靶點(diǎn)。歌禮也在8月4日宣布，其新冠口服候選藥物RdRp靶點(diǎn)的ASC10新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。

　　而在上述《問答》的要求下，下階段藥物研發(fā)趨勢(shì)又將有何轉(zhuǎn)變？

　　常榮山告訴記者，針對(duì)比較有希望抗新冠病毒的靶點(diǎn)，至少該藥物的起點(diǎn)，如體外抗病毒活性試驗(yàn)、PK、體內(nèi)感染模型藥效學(xué)等數(shù)據(jù)要等同或者優(yōu)于輝瑞的Paxlovid，這是最基本的。

　　“未來，小分子口服藥物領(lǐng)域，除了3CLPRO靶點(diǎn)，如RdRp等其他靶點(diǎn)也需要持續(xù)關(guān)注和研發(fā)，以此來形成2～3種可以成功抑制、阻止病毒復(fù)制的特異性藥物組合，并且再增加至少一種能夠降低人（宿主）的細(xì)胞因子風(fēng)暴且提升免疫力的藥物。最終，在2～3種特效藥物聯(lián)用下，我們才能將新冠致死率降到0。”常榮山說，當(dāng)然，上述藥物研發(fā)的周期也不是一蹴而就的，需要3～5年時(shí)間的沉淀。

　　常榮山還表示，鼻、咽噴霧劑用于新冠肺炎的預(yù)防中，國(guó)際上一款有Flumist（阿斯利康的一款鼻噴式流感疫苗）可供參考，其主要技術(shù)路線是誘導(dǎo)抗三聚體抗原中和抗體，但這一抗體是否足以應(yīng)對(duì)奧密克戎變異株、德爾塔毒株等，對(duì)于抗體研發(fā)的難度很大，但根據(jù)《問答》里的說法，是對(duì)此類研發(fā)用作治療用途的藥“降溫”。

　　市場(chǎng)潛力受多因素影響

　　市場(chǎng)熱度是否會(huì)因?yàn)樯鲜觥秵柎稹范�有所減退？?jī)绶浇】祷�金合伙人喻晶告訴記者，上述歌禮的ASC10新藥和默沙東的Molnupiravir在靶點(diǎn)上是一致的，其他的幾個(gè)靶點(diǎn)也都有不少藥企正在研發(fā)中。

　　在喻晶看來，關(guān)于藥監(jiān)部門在新冠藥物臨床方面相關(guān)要求，實(shí)際上是對(duì)藥企研發(fā)進(jìn)程中的一個(gè)善意提醒。例如鼻、咽噴霧劑，其主要針對(duì)多肽藥物的生物利用度，相對(duì)于小分子或大分子藥物的效果可能不會(huì)很好，也就是說，藥物研發(fā)還需從體內(nèi)藥效學(xué)來考量，從鼻、咽給藥的方式和效果還需要再評(píng)估。

　　喻晶還表示，針對(duì)一級(jí)市場(chǎng)仍然需要尋找亮點(diǎn)，以抗病毒為例，企業(yè)需要設(shè)置和新冠相關(guān)的研發(fā)管線，以此來體現(xiàn)研發(fā)實(shí)力，這在二級(jí)市場(chǎng)中就不一定會(huì)反響很好，這在于國(guó)內(nèi)目前疫情得到有效控制，新冠藥物在后端就不一定會(huì)有大規(guī)模銷售，市場(chǎng)也不會(huì)給予企業(yè)一個(gè)很高的估值，因而當(dāng)下一些新冠藥物會(huì)尋求“出�！变N售。但“出�！币矔�(huì)遇到一定難點(diǎn)，包括同靶點(diǎn)藥物在價(jià)格、療效上的競(jìng)爭(zhēng)。

　　此前多位受訪專家告訴第一財(cái)經(jīng)記者，隨著奧密克戎變異株的出現(xiàn)，其致病力有所減弱，發(fā)展為重型/危重型或死亡的比例較低，也給新冠藥物研發(fā)帶來一定的不確定性。

　　金冬雁認(rèn)為，當(dāng)前新冠藥物最大的問題，還是患者數(shù)量減少，并且多是輕癥或者無癥狀感染者，大多不需要太多藥物控制，隔離幾天后，基本可以痊愈。而真正需要藥物治療的往往是一些有高危因素，患有基礎(chǔ)性疾病的人群。

　　“疫情防控中，國(guó)內(nèi)有些地方新冠病例幾乎沒有。有相當(dāng)數(shù)量的企業(yè)其實(shí)是一大波哄，能走完最后幾里研發(fā)路徑的企業(yè)少之又少�！苯鸲�雁說。

　　另外，目前還存在新冠藥物研發(fā)“時(shí)間差”的問題，海外制藥巨頭輝瑞、默克的新冠藥物已在市場(chǎng)得到銷售，并獲得認(rèn)可。“國(guó)內(nèi)如果能研制出一款與之相比還不錯(cuò)的藥物，那還有一席之地，但其實(shí)很多處于研發(fā)中的藥物，未來受制于醫(yī)保，適用范圍有限�！苯鸲�雁認(rèn)為。

　　其實(shí)，醫(yī)保也是決定未來新冠藥物使用范圍的一大因素�！叭绻�藥物不納入醫(yī)保，那么市場(chǎng)銷量也會(huì)有限�！苯鸲�雁說，香港使用的是進(jìn)口的輝瑞藥物，且價(jià)格較貴，相關(guān)部門也遇到一定爭(zhēng)議，“政府用這么多錢，去購(gòu)買藥物，用于不愿意接種疫苗的高危人群是否合適？”

　　另外，金冬雁認(rèn)為，目前新冠藥物市場(chǎng)還有一席之地，主要還在于疫苗的防護(hù)效力，未來藥物的市場(chǎng)走向很大的因素取決于新冠疫苗的更新?lián)Q代�！叭绻�疫苗做好了，將來預(yù)防新冠病毒感染的疫苗可以壓縮對(duì)癥藥物的市場(chǎng)空間。這二者是互相關(guān)聯(lián)的。”