阿爾茨海默病用藥研發(fā)又遭重錘。
7月21日Science刊發(fā)的文章表明，阿爾茨海默病（簡(jiǎn)稱(chēng)“AD”）研究領(lǐng)域的“打假衛(wèi)士”范德比爾特大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家兼醫(yī)生馬修·施拉格，在調(diào)查某知名biotech阿爾茨海默病用藥研究造假問(wèn)題時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)2006年nature發(fā)表一篇影響深遠(yuǎn)的論文有篡改圖片的痕跡。
而該研究曾經(jīng)為阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白假說(shuō)提供了關(guān)鍵的支撐，已經(jīng)被引用2300多次。
阿爾茨海默病，因?yàn)槎喟l(fā)于老人也被稱(chēng)為“老年癡呆”、“失智癥”。文藝一點(diǎn)說(shuō)，是“腦海里的橡皮擦”。全球目前有5000萬(wàn)患者，是第七大死因。隨著老齡化的加劇，該病人數(shù)將很快突破1億人，而同時(shí)其患者還有年輕化的趨勢(shì)。
據(jù)學(xué)者調(diào)查，在中國(guó)，阿爾茨海默患者僅給家人帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，每年就在21萬(wàn)元以上。此外還有社會(huì)、心理、人際關(guān)系上的多重負(fù)擔(dān)。
目前該病命名以來(lái)已有100多年的歷史，但是發(fā)病機(jī)制仍然不清晰。藥物研發(fā)全靠多個(gè)假說(shuō)支持。
至今全球獲批的藥物屈指可數(shù)，除了早年獲批療效不佳的美金剛、卡巴拉汀、多奈哌齊等，就只有渤健/衛(wèi)材去年獲批的Aduhelm，以及中國(guó)的甘露特鈉（俗稱(chēng)971）等，也都是頗受爭(zhēng)議的產(chǎn)品。
阿爾茨海默被醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為“天坑”�；颊呷藬�(shù)眾多，每年都耗資巨大，現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，僅美國(guó)每年就要消耗掉2700多億美元，折合人民幣超過(guò)1.8萬(wàn)億元。在中國(guó)，該病每年消耗的總成本也超過(guò)了萬(wàn)億大關(guān)，僅上述主流品種的國(guó)產(chǎn)藥，在公立醫(yī)院的年需求增量也是以100%計(jì)。
如果施拉格醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)是正確的，支撐β淀粉樣蛋白假說(shuō)的一項(xiàng)關(guān)鍵證據(jù)，就成了精心設(shè)計(jì)的“海市蜃樓”，這一主流假說(shuō)也就岌岌可危了。也就是說(shuō)，全球阿爾茨海默病研究被誤導(dǎo)了16年，如今又回到了原點(diǎn)。
這對(duì)每年為此投入超10億美元的NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院），研發(fā)投入總額已達(dá)數(shù)千億美元的各大藥企，以及熱切期待有效藥物誕生的患者和家屬們，都將是一個(gè)不小的打擊。
撼動(dòng)根基的質(zhì)疑
1907年，德國(guó)的阿爾茨海默醫(yī)生報(bào)告了全球第一個(gè)阿爾茨海默病例，是一名51歲的女性患者，有嚴(yán)重的記憶障礙，語(yǔ)言表達(dá)和理解都成問(wèn)題。初步解剖發(fā)現(xiàn)，患者大腦已經(jīng)萎縮、血管里布滿了脂肪沉積，周?chē)�有壞死的腦細(xì)胞和一場(chǎng)沉積物。
此后，阿爾茨海默的致病機(jī)理成為各界研究的重點(diǎn)，先后誕生了膽堿能假說(shuō)、β淀粉樣蛋白假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、金屬離子紊亂假說(shuō)，以及腦腸軸假說(shuō)。
其中，早期獲批上市的藥品美金剛等，就是以乙酰膽堿酯酶靶點(diǎn)為主，屬于膽堿能假說(shuō)的產(chǎn)物，但是近20年的臨床實(shí)踐證明這類(lèi)藥沒(méi)有明顯的效果。
β淀粉樣蛋白假說(shuō)逐漸占據(jù)主導(dǎo)。這種假說(shuō)認(rèn)為，人腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）的代謝失衡，是造成神經(jīng)元病變的主要原因。含量異常的Aβ會(huì)會(huì)大腦神經(jīng)元之間形成淀粉樣斑塊，這種具有神經(jīng)毒性的斑塊最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。
這種假說(shuō)逐漸成為主流，但是仍然有爭(zhēng)議。直到2006年，這也是阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn)100年以后，明尼蘇達(dá)大學(xué)內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)科學(xué)家凱倫·阿什實(shí)驗(yàn)室有了一系列了不起的發(fā)現(xiàn)。其中之一就是這一年在權(quán)威期刊上發(fā)表的論文——A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。
根據(jù)這篇論文，阿什實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種Aβ亞型，他們將其命名為“Aβ*56”。這種物質(zhì)在老年鼠體內(nèi)較多，注射到幼鼠體內(nèi)，導(dǎo)致這些老鼠回憶簡(jiǎn)單信息的能力下降，這也證明了該物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致大鼠癡呆。
這篇文章發(fā)表時(shí)，并不知名年輕科學(xué)家的西爾萬(wàn)·萊斯內(nèi)被列為第一作者。
上述結(jié)果給淀粉樣蛋白假說(shuō)提供了確鑿的證據(jù)，是這一假說(shuō)非常具有關(guān)鍵性的支撐，也為藥物研發(fā)提供了方向。在今天，包括渤健/衛(wèi)材、禮來(lái)、羅氏在內(nèi)的多家跨國(guó)公司對(duì)阿爾茨海默病的研究，都是基于這一假說(shuō)展開(kāi)的。
然而，施拉格卻指出，這篇論文以及萊斯內(nèi)與凱倫·阿什等人合著的另外一篇論文，存在明顯的圖片偽造問(wèn)題，包括圖片切割痕跡和不自然的復(fù)制帶等。
施拉格的質(zhì)疑也得到了Science雜志調(diào)查結(jié)果的支持。這項(xiàng)調(diào)查耗時(shí)6個(gè)月，一位領(lǐng)先的獨(dú)立圖像分析師和幾位頂尖阿爾茨海默研究人員應(yīng)邀審核施拉格提供的研究結(jié)果。調(diào)查者也對(duì)數(shù)百?gòu)堈掌岢鲑|(zhì)疑，涉及萊斯內(nèi)論文中的70多張。
Science請(qǐng)來(lái)的獨(dú)立圖像分析師認(rèn)為，施拉格指出的問(wèn)題也可能是無(wú)意中出現(xiàn)的“數(shù)字偽影”。不過(guò)，也有分析師認(rèn)同施拉格指出的復(fù)制粘貼痕跡確實(shí)可疑。
阿什為自證清白在PubPeer發(fā)表的回應(yīng)文章中提供的原始、未發(fā)表圖片中，雖然沒(méi)有明顯的數(shù)字切割痕跡，卻坐實(shí)了一些“指控”：多條條帶是從鄰近區(qū)域復(fù)制粘貼來(lái)的。
施拉格從阿什公布的文件中發(fā)現(xiàn)了復(fù)制粘貼的痕跡，黃色部分為上下兩條條帶吻合的部分。
圖片來(lái)自Science雜志
諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家托馬斯·蘇德霍夫直指，造假行為將導(dǎo)致大量阿爾茨海默病領(lǐng)域的資金和智力投入付諸東流，“因?yàn)槿藗儼堰@些結(jié)果作為自己實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)�！�
一切早有預(yù)兆。萊斯內(nèi)的論文發(fā)表后，就曾有實(shí)驗(yàn)室想重復(fù)其研究，但是最后都失敗了。哈佛大學(xué)的丹尼斯·塞爾科還曾在其2008年的兩篇論文中提到，他們并沒(méi)有在人體體液和組織中發(fā)現(xiàn)Aβ*56。
塞爾科也在擔(dān)心研究的正確性或真實(shí)性，Aβ*56是否存在？即便存在是否與阿爾茨海默病具有可復(fù)制的相關(guān)性？
這些質(zhì)疑都在撼動(dòng)研究方向的根基。
而此前，NIH和各大藥企都在這上面投入了大量的資金。根據(jù)Science的報(bào)道，本財(cái)政年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白酶項(xiàng)目上的投入已經(jīng)達(dá)到16億美元左右，這是幾乎是阿爾茨海默病研究總金額的50%。
一旦這一假說(shuō)被徹底推翻，NIH無(wú)疑是最被“打臉”的一個(gè)。
一條彎路走了十幾年？
如果說(shuō)阿爾茨海默病本身是一個(gè)破朔迷離的魔窟，那么該病治療方面的研究就一個(gè)充滿寶藏的金庫(kù)，一直是各大藥企研發(fā)熱情所在。
科睿唯安統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球在研阿爾茨海默病藥物管線最多的5家公司，包括：衛(wèi)材、艾伯維、禮來(lái)、渤健、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，在研藥品數(shù)量都在6個(gè)以上，最多的衛(wèi)材和艾伯維有9個(gè)產(chǎn)品在研。
阿爾茨海默病不僅有人工照護(hù)成本，也有高昂的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)RhRMA）2018年公布的一項(xiàng)研究報(bào)告，阿爾茨海默病每年消耗超過(guò)2700億美元。據(jù)華西醫(yī)院研究者撰文，全球阿爾茨海默患者每年僅治療、護(hù)理就要花費(fèi)6000億美元。
在藥物方面，行業(yè)預(yù)計(jì)，到2050年僅中國(guó)的阿爾茨海默用藥市場(chǎng)規(guī)模就能達(dá)到300億元，幾乎與目前中國(guó)肺癌用藥的規(guī)模相當(dāng)。
這一賽道也是公認(rèn)最難啃的。
就在6月份，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的crenezumab一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)宣告失敗。
該藥是羅氏旗下基因泰克與2006年獲得的，就基于淀粉樣蛋白假說(shuō)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的，目標(biāo)是在Aβ沉積之前將其消滅，以達(dá)到減緩和預(yù)防阿爾茨海默病的作用，但是歷經(jīng)多年研究，最后未能達(dá)到評(píng)估認(rèn)知能力或情景記憶功能變化率的任何一個(gè)終點(diǎn)。
而且這已經(jīng)不是第一次失敗了。2019年，因?yàn)闆](méi)有達(dá)到改善患者臨床癥狀的主要終點(diǎn)，羅氏終止了該藥兩項(xiàng)阿爾茨海默病相關(guān)三期研究。
另有艾伯維，于6月底叫停了其與Alector合作的開(kāi)發(fā)的AL003項(xiàng)目。按照計(jì)劃該項(xiàng)目下半年就要開(kāi)展二期臨床試驗(yàn)了。這一項(xiàng)目合作款總計(jì)2.25億美元，艾伯維也提前給了2.05億美元的預(yù)付款。
在此之前強(qiáng)生、默沙東、禮來(lái)等大佬都曾在這個(gè)阿爾茨海默病的賽道上折戟。其中基于β淀粉樣蛋白假說(shuō)的藥物是主要研究方向。
RhRMA前述研究報(bào)告顯示，1998年至2017年間，就有146項(xiàng)治療和預(yù)防阿爾茨海默病藥物的研究失敗。全球33家布局這一賽道的研發(fā)投入在當(dāng)時(shí)就超過(guò)了6000億美元。
即便是獲批了的藥物，如渤健/衛(wèi)材去年或FDA在一片爭(zhēng)議中批準(zhǔn)上市的Aduhelm，今年4月遭到美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃限制。
這對(duì)該藥的銷(xiāo)售和進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)都是致命打擊。而問(wèn)題的關(guān)鍵，還是對(duì)療效的質(zhì)疑。渤健也放棄了計(jì)劃中的一項(xiàng)針對(duì)該藥的覆蓋6000多人的真實(shí)世界研究；隨后停止了Aduhelm的營(yíng)銷(xiāo)計(jì)劃并實(shí)施裁員。
FDA對(duì)相關(guān)藥品“不夠科學(xué)”的態(tài)度，也越來(lái)越頻繁地引起專(zhuān)業(yè)人士的不滿。
除了渤健新藥的爭(zhēng)議，2021年，施拉格第一次對(duì)阿爾茨海默的主要理論產(chǎn)生懷疑，就于2021年8月向FDA提交了請(qǐng)?jiān)笗?shū)，要求停止某知名biotech在研阿爾茨海默藥物的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，認(rèn)為患者很難從中獲益�？墒菐讉�(gè)月后（今年2月），F(xiàn)DA卻拒絕了暫停試驗(yàn)的請(qǐng)求。
這主要是因?yàn)椋柎暮Ｄ〉木揞~支出。美國(guó)阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)估算顯示，一款藥如果能及時(shí)獲批并能夠?qū)柎暮Ｄ〉陌l(fā)生推遲5年，患者數(shù)量就能減少40%，所節(jié)約的費(fèi)用可以達(dá)到驚人的3000多億美元。
從這個(gè)角度看，包括FDA、NIH、患者如此“病急亂投醫(yī)”，也不足為怪了。也正因?yàn)榇�，渤健敢把藥價(jià)定到5.6萬(wàn)美元/年，如果其療效能獲得認(rèn)可，以100萬(wàn)到200萬(wàn)人獲益來(lái)計(jì)算，市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)千億美元。
各方義無(wú)反顧投入十幾年未果以后，已經(jīng)開(kāi)始有人反思，是不是方向就錯(cuò)了？
事實(shí)上，早在上半年就已經(jīng)有學(xué)者提出了另一種可能，即：β淀粉樣蛋白沉積或許只是表象，而在其上游自噬失調(diào)才是主因。
這一由美國(guó)內(nèi)森·克萊恩研究所癡呆癥研究中心的Ju-Hyun Lee為第一作者的文章中，研究者對(duì)五種小鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白的碎片在細(xì)胞外堆積并形成斑塊之前，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部就已經(jīng)出現(xiàn)了具有阿爾茨海默特性的細(xì)胞損害。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)細(xì)胞都出現(xiàn)了自噬失調(diào)的問(wèn)題，也就是說(shuō)，細(xì)胞日常清理垃圾、回收廢物的程序出現(xiàn)了故障，這個(gè)過(guò)程中“洗滌劑”溶酶體內(nèi)部的酸性酶活性降低，無(wú)法有效分解自噬液泡里β淀粉酶，可以理解為“垃圾筐”里的“垃圾”。
這些包含β淀粉樣蛋白的自噬液泡（垃圾筐）會(huì)聚集形成花朵一樣的結(jié)構(gòu)，研究者將其成為“有毒的花”，這些“花”最后會(huì)形成纖絲、斑塊，都是阿爾茨海默病診斷中的標(biāo)志。溶酶體神經(jīng)元細(xì)胞也伴隨這一時(shí)刻死亡。
該文章的通訊作者Ralph Nixon認(rèn)為，這也許就解釋了，為什么那么以清除斑塊來(lái)阻止疾病進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)無(wú)法成功了——“在斑塊形成之前，神經(jīng)細(xì)胞就已經(jīng)癱瘓了。”
這項(xiàng)研究也被認(rèn)為是對(duì)淀粉樣蛋白假說(shuō)的徹底顛覆。
不過(guò)，從目前情況看，解決“自噬失調(diào)”仍然沒(méi)有成為下一步阿爾茨海默病用藥研發(fā)的新方向。在Aduhelm上摔了跟頭的渤健，又開(kāi)始與其合作伙伴衛(wèi)材積極研發(fā)lecanemab，其機(jī)理仍然依據(jù)β淀粉樣蛋白，禮來(lái)的donanemab，基于Aβ靶點(diǎn)的抗體藥又獲得了FDA突破性療法認(rèn)定。
根據(jù)Science報(bào)道，阿什在拒絕其采訪的郵件中也表示仍然對(duì)“Aβ*56有信心”，堅(jiān)信進(jìn)一步研究可以解釋為什么Aβ是有效的，“盡管最近針對(duì)淀粉樣斑塊的治療失敗”了。
究竟是“船大難掉頭”還是確有研發(fā)價(jià)值，似乎都還有待更多的研究結(jié)果出爐。
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