在全球第一個(gè)新冠mRNA疫苗投入使用一年半后，2022年5月，整個(gè)領(lǐng)域沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)想中的柳暗花明。相反，內(nèi)卷的故事又要發(fā)生。
“我們經(jīng)常看到大量企業(yè)扎堆同一類(lèi)靶點(diǎn)或藥物的開(kāi)發(fā)，擁擠不堪，但真正原創(chuàng)的新藥卻不多見(jiàn)——信使RNA（mRNA）藥物領(lǐng)域也出現(xiàn)了這種苗頭�！北本┝⒖瞪萍加邢薰綜EO陳立對(duì)《財(cái)經(jīng)·大健康》說(shuō)。
將新冠肺炎疫情當(dāng)做一把尺子，可以衡量周遭情況的變化。2020年是個(gè)分水嶺，之前mRNA藥物埋在實(shí)驗(yàn)室中，之后新冠mRNA疫苗獲批，上億人接種，大量的資金和人力朝此聚集。
一位從業(yè)者簡(jiǎn)直要被雨后春筍一般的新興同業(yè)公司搞糊涂了。經(jīng)常有人向他詢(xún)問(wèn)其他公司的情況，他一個(gè)也不予評(píng)價(jià)，因?yàn)樘�，記不清�?/P>
疫情三年后，一些mRNA公司在一級(jí)市場(chǎng)的估值，比2021年同期低了，甚至出現(xiàn)很多企業(yè)融完上一輪，新一輪總是談不攏。
被催熟的“果實(shí)”？
陳立是將“疫情”作為衡量尺度的人之一。2017年他進(jìn)入mRNA藥物研發(fā)時(shí)，得從一家跨國(guó)公司采購(gòu)原料試劑盒，再運(yùn)到國(guó)內(nèi)，跟很多投資者、朋友講自己的計(jì)劃，反應(yīng)是一片茫然。當(dāng)時(shí)只有少數(shù)盯著海外的投資者明白 mRNA的意義。
轉(zhuǎn)折在2020年，陳立忽然買(mǎi)不到原料了，因?yàn)檫@家公司訂單直接爆掉。因中國(guó)市場(chǎng)需求量大，這個(gè)供應(yīng)鏈上的公司開(kāi)始在國(guó)內(nèi)儲(chǔ)備存貨。借著東風(fēng)，2021年初，陳立順利完成了A輪融資。
醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球有18家mRNA企業(yè)獲得超20億美元融資。
艾博生物最為突出，C輪獲7億美元融資，成為2021年全球單輪融資額最高的生物技術(shù)公司。這還不是全部。整個(gè)2021年，這家公司共計(jì)完成三輪融資，總?cè)谫Y額突破10億美元。它的新冠mRNA疫苗處于III期臨床試驗(yàn)階段。
一位投資人坦言，放到現(xiàn)在，這個(gè)估值水平在一級(jí)市場(chǎng)，幾乎完全不可能融到。
那是突破性的一年，由輝瑞公司和拜恩泰科公司（BioNTech）、莫德納公司（Moderna）分別研發(fā)的兩款mRNA新冠疫苗獲緊急使用授權(quán)。新冠病毒表面的刺突蛋白是疫苗的理想靶點(diǎn)，疫苗將編碼抗原的mRNA分子送入人體細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)翻譯后產(chǎn)生相應(yīng)的抗原蛋白，繼而觸發(fā)免疫機(jī)制。
2021年，上述兩款新冠疫苗的全球銷(xiāo)售收入高達(dá)587億美元，并且均遠(yuǎn)超其他新冠疫苗的銷(xiāo)售額。
早在1961年mRNA已被發(fā)現(xiàn)，由于穩(wěn)定性較低，當(dāng)時(shí)未受到多少關(guān)注，60年后一夜翻紅。這種經(jīng)歷實(shí)在太特殊了。
一位高校研究者直言，“百年一遇的新冠肺炎疫情，把mRNA疫苗推到了極高的高度。”
2020年1月11日在武漢的研究人員發(fā)現(xiàn)新冠病毒序列，3月16日就有新冠mRNA疫苗完成首例受試者接種，12月11日，全球首款新冠mRNA疫苗在美國(guó)獲批緊急使用。
這也是投資界興奮的原因。上述投資人坦言，如果不是疫情，按照以往mRNA腫瘤療法的進(jìn)度，需要數(shù)年才能驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)能不能成藥。新冠疫苗一出，迅速地驗(yàn)證好了，于是打開(kāi)一個(gè)新領(lǐng)域。
這也引發(fā)了懷疑和反思。上述高校研究者分析，mRNA還沒(méi)達(dá)到與之相稱(chēng)那么強(qiáng)的技術(shù)積累。
產(chǎn)業(yè)和資本坦然接受這個(gè)說(shuō)法�！按_實(shí)，這個(gè)行業(yè)就是過(guò)去兩三年一下子被催熟的�！焙ｊ粕锟偛谩�(chuàng)始人趙孝斌說(shuō)。
下一個(gè)產(chǎn)品在哪里
一項(xiàng)新技術(shù)的最大價(jià)值，在于有能力解決經(jīng)典的老問(wèn)題。
投資人關(guān)心mRNA領(lǐng)域的原因普遍在于，新的東西會(huì)有更多可能性，mRNA具有可拓展性，想象空間大。
mRNA藥物設(shè)計(jì)靈活，功能驗(yàn)證較快，工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，而且適用范圍廣。因?yàn)閙RNA技術(shù)的起點(diǎn)在最初始——基因序列。
“理論上，幾乎所有蛋白質(zhì)類(lèi)的藥物都有可能用mRNA藥物來(lái)替代�！标惲�(duì)《財(cái)經(jīng)·大健康》說(shuō)。并且，一旦知道了基因序列，核酸藥物就比蛋白類(lèi)藥物、小分子藥物的設(shè)計(jì)更靈活。
拿到這件趁手的工具，在研究者們的設(shè)想中，mRNA藥物可以快速根據(jù)患者個(gè)性化信息，設(shè)計(jì)精準(zhǔn)的腫瘤治療藥物。
趙孝斌說(shuō)，諸如肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤，現(xiàn)有化療方法多數(shù)以毒攻毒，用藥多后會(huì)出現(xiàn)耐藥性，治療效果非常有限。通過(guò)基因測(cè)序，找到患者的突變基因序列，使用mRNA技術(shù)針對(duì)性地設(shè)計(jì)出藥物，激活免疫能力，由內(nèi)而外攻擊體內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞。
盡管生物學(xué)界視其為腫瘤治療，甚至生物醫(yī)療的一大突破，寄予厚望。然而，目前全球還沒(méi)有任何一款mRNA腫瘤藥物上市。進(jìn)度最快的是德國(guó)拜恩泰科公司，有癌癥疫苗處于II期臨床試驗(yàn)。
“癌癥疫苗順利的話，上市需要3年-7年�！标惲⒄f(shuō)。
實(shí)驗(yàn)室里的技術(shù)，距離讓人用得上的商品還相差十萬(wàn)八千里，這之間還需要企業(yè)有效控制成本、完成商業(yè)化開(kāi)發(fā)，某種程度上這些比技術(shù)本身更難。
趙孝斌坦言，從疫情開(kāi)始到現(xiàn)在，mRNA技術(shù)實(shí)質(zhì)上并沒(méi)有出現(xiàn)巨大的新突破，基本都是些老技術(shù)。
許多企業(yè)的mRNA潛在藥物相似、治療領(lǐng)域一致、進(jìn)度相差不遠(yuǎn)。然而，總得有新故事的賣(mài)點(diǎn)——宣稱(chēng)自己有能力建立mRNA平臺(tái)，成為一些企業(yè)的標(biāo)配，投資人也樂(lè)見(jiàn)其成。
建立一個(gè)mRNA技術(shù)平臺(tái)，到這類(lèi)藥物上市，中間還是隔著一個(gè)海洋。在這個(gè)產(chǎn)品鏈上，哪怕非常小的一部分，也未必有相對(duì)成熟配套的技術(shù)體系支撐，如遞送系統(tǒng)。
裸露的mRNA，不容易穿過(guò)細(xì)胞膜并有效地滲入細(xì)胞質(zhì)，因此，如何將其遞送至細(xì)胞質(zhì)中，并及時(shí)指導(dǎo)蛋白質(zhì)生產(chǎn)將成為核心。目前mRNA遞送主要面臨三個(gè)難點(diǎn)，即胞外屏障、內(nèi)體逃逸、胞內(nèi)免疫，一個(gè)好的遞送系統(tǒng)需要一一解決。
制藥工業(yè)流程一環(huán)扣一環(huán)：首先，要確定這款藥解決什么疾病，針對(duì)哪個(gè)群體，跟競(jìng)品相比的優(yōu)勢(shì)；然后，生物信息學(xué)登場(chǎng)，完成基因測(cè)序；再往下走，到了mRNA設(shè)計(jì)的階段，如何編碼，怎么去加酶，使用哪些頭尾及連接片段，如何有效地遞送，如何安全地遞送到細(xì)胞內(nèi)，如何高效地釋放，這些需要mRNA研究平臺(tái)去實(shí)現(xiàn)。
有了成功的實(shí)驗(yàn)室樣品后，要解決合規(guī)生產(chǎn)，保證每批藥物是穩(wěn)定、可重復(fù)的，并設(shè)計(jì)好臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
據(jù)咨詢(xún)公司沙利文統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月，全球mRNA藥物進(jìn)入臨床管線的共有 56 個(gè)，約40%還處于臨床I期階段。多數(shù)是疫苗，約占84%，治療性藥物約占16%。
“對(duì)做藥來(lái)說(shuō)，一個(gè)能從頭做到尾實(shí)現(xiàn)商業(yè)閉環(huán)，綜合性的轉(zhuǎn)化平臺(tái)才是真正有意義的�！壁w孝斌說(shuō)。
整個(gè)mRNA領(lǐng)域，能從頭做到尾的，仍是少數(shù)派。
避免被“捧殺”的結(jié)局
2022年產(chǎn)業(yè)界發(fā)現(xiàn)，mRNA企業(yè)的估值，已經(jīng)下滑。
新冠疫苗在中國(guó)有7款獲批使用，無(wú)一款mRNA疫苗，諸多企業(yè)因此當(dāng)做機(jī)會(huì)，連番投入。
《財(cái)經(jīng)·大健康》不完全統(tǒng)計(jì)，目前至少有十多家企業(yè)在研mRNA新冠疫苗。進(jìn)度最快的是沃森生物(300142)、艾博生物、軍科院合作的疫苗，處于III期臨床試驗(yàn)；復(fù)星醫(yī)藥(600196)與BioNTech合作的疫苗處于臨床II期；斯微生物和珠海麗凡達(dá)處于臨床I期。
一位從業(yè)者覺(jué)得，有時(shí)投資機(jī)構(gòu)的早期投資像買(mǎi)門(mén)票，以此標(biāo)榜一只基金進(jìn)入了新興的生物行業(yè)賽道。
類(lèi)似的做法對(duì)于mRNA乃至整個(gè)核酸藥物行業(yè)，終究是不利的，因?yàn)檎l(shuí)也不知道“擊鼓傳花”，最終誰(shuí)會(huì)成為接盤(pán)俠。
截至5月26日，全國(guó)已完成新冠疫苗全程接種的人數(shù)是12.56億人，占全國(guó)總?cè)丝诘慕懦�。完成加�?qiáng)免疫接種的人數(shù)，也有7.75億人。
鑒于多數(shù)人已經(jīng)接種過(guò)新冠疫苗，加強(qiáng)針的接種人數(shù)也過(guò)半，mRNA疫苗即便獲批，市場(chǎng)空間可能也不大。
有投資人保持著樂(lè)觀的預(yù)期，新冠疫苗仍是最經(jīng)濟(jì)的方式，各國(guó)依然需要更多的疫苗，包括mRNA疫苗。
一個(gè)共識(shí)是，基于mRNA的下一個(gè)能夠獲批的產(chǎn)品，不可能再像新冠疫苗這么快了。
“如果以人的生命周期來(lái)相比，mRNA領(lǐng)域其實(shí)處在青春期。”趙孝斌認(rèn)為，到下一款mRNA藥物上市，培育期還需要五年左右。
經(jīng)歷過(guò)起伏，這個(gè)行業(yè)一直在極力避免被“捧殺”的結(jié)局。
2005年-2010年，RNA曾短暫成為熱門(mén)，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)siRNA可以抑制mRNA表達(dá)，化學(xué)修飾可降低mRNA免疫原性，大量的資源隨之進(jìn)入；2010年-2015年，整個(gè)行業(yè)非常蕭條，有的大型跨國(guó)藥企直接把整個(gè)部門(mén)砍掉。即便是今日備受追捧的莫德納公司，當(dāng)時(shí)日子都非常難過(guò)。
進(jìn)入2022年，業(yè)內(nèi)的判斷分成兩極。
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