新冠變異毒力越變?cè)饺�？頂刊：毒力難預(yù)測(cè)，奧密克戎只是巧合

新冠病毒奧密克戎變異株目前顯示出相對(duì)較輕的癥狀。考慮到疫苗接種以及今年1月以來(lái)大量感染帶來(lái)的免疫水平，不少國(guó)家萌生了大流行走向消退的期望，并開(kāi)始放松防疫政策。

但是國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Reviews Microbiology》最新出版的5月刊的一篇評(píng)論指出：奧密克戎變異株感染后患者疾病嚴(yán)重程度較低只是一個(gè)巧合。新冠病毒的抗原進(jìn)化持續(xù)、快速，這能讓層出不窮的病毒新變異株通過(guò)逃避免疫，來(lái)增強(qiáng)感染后的嚴(yán)重性。

《Nature Reviews Microbiology》是微生物領(lǐng)域影響因子最高的刊物，2021年影響因子為60.633。這篇評(píng)論的作者是歐盟委員會(huì)聯(lián)合研究中心（JRC）的Peter V. Markov、牛津大學(xué)動(dòng)物學(xué)系的Aris Katzourakis教授和歐盟委員會(huì)聯(lián)合研究中心、埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)生物計(jì)量學(xué)與流行病學(xué)系的Nikolaos I. Stilianakis。

通訊作者M(jìn)arkov所在的歐盟委員會(huì)聯(lián)合研究中心為歐盟政策制定提供支持。Katzourakis教授更是病毒進(jìn)化領(lǐng)域的大咖，他的研究主要集中在病毒的長(zhǎng)期進(jìn)化生物學(xué)，其在宿主基因組中發(fā)現(xiàn)了豐富的古代病毒序列的基因組“化石記錄”，促進(jìn)了這一研究的發(fā)展，從而催生了古病毒學(xué)這一新興領(lǐng)域。Katzourakis教授還研究當(dāng)今的病毒病原體進(jìn)化和流行病學(xué)(如HIV/HTLV)，以及從動(dòng)物和病毒基因組序列數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)化推斷。

他們?cè)谶@篇評(píng)論文章中寫道：新冠病毒(SARS-CoV-2) 由于傳染力強(qiáng)、感染后免疫下降快、抗原進(jìn)化，外加有一系列潛在的動(dòng)物宿主，這使得新冠病毒能夠在人類社會(huì)中持續(xù)傳播。從疾病防控的角度來(lái)說(shuō)，一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是預(yù)測(cè)新冠病毒的流行病學(xué)特征、臨床參數(shù)以及給人類社會(huì)帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)。

與同樣被世衛(wèi)組織定義為“關(guān)切變異株（VOC）”德?tīng)査�變異株相比，奧密克戎變異株產(chǎn)生的癥狀相對(duì)較輕。作者們提到，這又點(diǎn)燃了人們關(guān)于病毒流行和進(jìn)化的各種一廂情愿的想法：比如新的變異株是“無(wú)害”的流行；大量的疫苗接種和感染帶來(lái)的普遍免疫將使疫情的浪潮變得安全；病毒有希望進(jìn)行良性的進(jìn)化。

他們提到，這其中流傳最廣也最持久的錯(cuò)誤認(rèn)知是：病毒會(huì)進(jìn)化得不那么致命以保護(hù)其宿主。實(shí)際上，病毒一直承受著強(qiáng)大的進(jìn)化壓力，這會(huì)影響病毒的免疫逃逸能力和傳播能力，而病毒的毒力通常只是這個(gè)過(guò)程中的一個(gè)副產(chǎn)品。

文章稱，病毒的毒力是由宿主和病原體中各因素之間的復(fù)雜相互作用形成。病毒進(jìn)化方向是最大限度地提高其傳播能力，與普遍的認(rèn)知不同，有時(shí)這恰恰可能與更高的毒力相關(guān)，例如，更高的病毒載量既能促進(jìn)傳播又能夠增加疾病的嚴(yán)重程度。如果是這樣，病毒可能會(huì)進(jìn)化為更高毒力的毒株。而如果毒株的嚴(yán)重程度在感染后期才表現(xiàn)出來(lái)，也就是典型的傳播窗口之后，那么毒力在病毒適應(yīng)性中的作用有限，毒性強(qiáng)弱不會(huì)是病毒優(yōu)勝劣汰中的關(guān)鍵。像這類在傳播窗口之后才出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的病毒很多，比如新冠病毒、流感病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等等。

也即是說(shuō)，實(shí)際上預(yù)測(cè)病毒的毒力演變是一項(xiàng)復(fù)雜的任務(wù)，而奧密克戎變異株較低的嚴(yán)重性只是巧合，很難據(jù)此預(yù)測(cè)未來(lái)的變異毒株。作者們同時(shí)指出，不幸的是，未來(lái)新冠病毒更可能的進(jìn)化路徑是高度依賴由免疫逃逸帶來(lái)再感染能力和高毒力的潛在災(zāi)難性組合。

作者們還提出一點(diǎn)，人們另一個(gè)普遍而樸素的信仰是：人群中廣泛接種疫苗或大量感染誘導(dǎo)的免疫，可以保證未來(lái)感染新冠病毒新毒株時(shí)只是出現(xiàn)輕微癥狀。然而，這個(gè)想法忽略了新冠病毒生物學(xué)的一個(gè)核心特征——抗原進(jìn)化，即病毒抗原譜的持續(xù)修改以響應(yīng)宿主免疫壓力。高速率的抗原進(jìn)化可導(dǎo)致免疫逃逸，即新變異毒株降低免疫系統(tǒng)響應(yīng)能力，進(jìn)而導(dǎo)致再感染和隨之而來(lái)的潛在嚴(yán)重疾病。在人群水平上，抗原進(jìn)化和逃逸會(huì)通過(guò)增加再感染率和重癥率來(lái)增加醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)。

奧密克戎毒株清楚地表明，新冠病毒能夠在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量突變實(shí)現(xiàn)抗原逃逸。與原始毒株相比，奧密克戎毒株至少具有50個(gè)氨基酸突變，并且與早期的阿爾法、貝塔、伽馬、德?tīng)査�等流行株具有高度的抗原性差異。奧密克戎在高免疫人群中引起的傳播海嘯表明，這些突變使該變體能夠輕松感染因先前感染或接種疫苗而具有免疫力的個(gè)體。奧密克戎下的各個(gè)亞譜系之間的遺傳差異也相當(dāng)大，并且這種差異的功能重要性正在通過(guò)奧密克戎BA.2毒株的大量傳播得到體現(xiàn)。

作者們回顧道，2020年9月，在經(jīng)歷了最初的相對(duì)進(jìn)化穩(wěn)定期之后，與新冠病毒原始毒株具有相當(dāng)大抗原差異變體開(kāi)始出現(xiàn)。至少三種較早的VOC——貝塔、伽馬、德?tīng)査�，具有很�?qiáng)的免疫逃逸突變特征。目前沒(méi)有任何跡象表明新冠病毒的抗原進(jìn)化在未來(lái)會(huì)放緩。相反，這些“關(guān)切變異變異株（VOC）”只是“進(jìn)化冰山”的一角。隨著時(shí)間的推移，數(shù)百個(gè)新冠病毒亞譜系不斷相互分化，根據(jù)進(jìn)化理論預(yù)測(cè)，新冠病毒未來(lái)免疫逃逸變異的機(jī)會(huì)將大大增加。

病毒的適應(yīng)性程度可以通過(guò)其有效再生數(shù) (Rt) 體現(xiàn)。 Rt 是感染病例在人群中產(chǎn)生的繼發(fā)感染總數(shù)。因此，適應(yīng)性最強(qiáng)的變異株是傳播給最多宿主的變異株。在每個(gè)人都易感的人群中，病毒可以通過(guò)變得更具傳染性來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。早期的“關(guān)切變異株（VOC）”就是這樣演化而來(lái)的：阿爾法和德?tīng)査�的傳染性都比前一個(gè)主導(dǎo)毒株高出大約50%。在大量感染人口被占據(jù)流行主導(dǎo)的過(guò)程中，每一個(gè)VOC都迅速取代另一個(gè)VOC。

他們同時(shí)指出，然而，在高度免疫的人群中，僅僅增加內(nèi)在傳染力對(duì)擴(kuò)大傳播帶來(lái)的貢獻(xiàn)相對(duì)較小，因?yàn)檫@種情況下，障礙傳播的主要因素是宿主對(duì)感染的免疫能力。因此，隨著人類向高水平免疫過(guò)渡，預(yù)計(jì)新冠病毒將通過(guò)提升其重新感染免疫個(gè)體的能力來(lái)日益優(yōu)化其傳播性 (Rt)，而不是通過(guò)高度傳染性來(lái)優(yōu)化其傳播性 (Rt)。因此，免疫水平的提高可能會(huì)加速病毒的抗原進(jìn)化速度，從而增加再感染的風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加再感染的疾病嚴(yán)重程度。實(shí)際上，奧密克戎的快速傳播得益于其重新感染免疫個(gè)體的非凡能力，正體現(xiàn)了這種進(jìn)化策略。

奧密克戎是第一個(gè)毒性低于之前流行株的VOC，這被很多國(guó)家熱情地解釋為大流行即將結(jié)束的標(biāo)志。然而，作者們提醒，奧密克戎較低嚴(yán)重性只不過(guò)是一個(gè)幸運(yùn)的巧合。之前新冠病毒的眾多VOC的興起和更迭，大多數(shù)都具有更高的毒性，奧密克戎似乎是個(gè)例外。

他們進(jìn)一步解釋稱，病毒的免疫逃逸需要不斷變化針對(duì)目標(biāo)。一旦奧密克戎感染了大多數(shù)個(gè)體，那么下一個(gè)變異毒株將需要盡可能地與奧密克戎和之前的VOC在抗原性上保持不同，以克服人體內(nèi)針對(duì)它們建立的免疫。以前占據(jù)主導(dǎo)地位的VOC都不是來(lái)自當(dāng)時(shí)的主流譜系，未來(lái)的VOC也可能是這種情況。

值得重視的是，到目前為止，科學(xué)家對(duì)產(chǎn)生所有抗原性不同變體的環(huán)境和過(guò)程知之甚少，這使得很難預(yù)測(cè)未來(lái)變異毒株的出現(xiàn)時(shí)間或抗原性等病毒特性。未來(lái)更具致病性的VOC可能席卷并取代奧密克戎。奧密克戎感染嚴(yán)重性較低的特征（感染上呼吸道優(yōu)于肺組織，并降低細(xì)胞融合能力）也可能被取代。分子鐘分析顯示奧密克戎從其他新冠病毒譜系中分離出來(lái)的日期可追溯到其流行出現(xiàn)前一年多。這暗示了現(xiàn)在可能已經(jīng)存在或正在形成的其他抗原性不同變異株，只是它們尚未脫穎而出。

作者們呼吁，為了了解新冠病毒未來(lái)給人類社會(huì)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，除了探索抗原逃逸與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系外，科學(xué)家還需要仔細(xì)研究產(chǎn)生高度抗原差異變體的機(jī)制及其出現(xiàn)的環(huán)境。這包括研究免疫缺陷個(gè)體或人類社會(huì)附近能夠感染新冠病毒的動(dòng)物物種的抗原進(jìn)化模式。了解這些因素將使我們能夠更可靠地評(píng)估人類疾病的未來(lái)人群風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行計(jì)劃和準(zhǔn)備。

延伸閱讀：什么是抗原

抗原是指能誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答的物質(zhì)，即能被T/B淋巴細(xì)胞表面的抗原受體(TCR/BCR)特異性識(shí)別與結(jié)合，活化T/B細(xì)胞，使之增殖分化，產(chǎn)生免疫應(yīng)答產(chǎn)物(致敏淋巴細(xì)胞或抗體)，并能與相應(yīng)產(chǎn)物在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。因此，抗原物質(zhì)具備兩個(gè)重要特性：免疫原性(immunogenicity)和免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)。免疫原性即指抗原誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生特異性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗體和/或致敏淋巴細(xì)胞的能力；免疫反應(yīng)性是指能與相應(yīng)的免疫效應(yīng)物質(zhì)(抗體或致敏淋巴細(xì)胞)在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的能力。