作 者丨張曉、實習生 胡冰月
編 輯丨朱萍 劉巷
圖源丨圖蟲
12月8日，我國首個抗新冠病毒特效藥——安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法特效藥獲得中國藥監(jiān)局的上市批準！
這標志著中國擁有的首個全自主研發(fā)并證明有效的抗新冠病毒抗體特效藥正式問世。
隨著“奧密克戎”病毒在全球88個國家傳播，患者開始出現(xiàn)死亡病例，現(xiàn)有新冠中和抗體藥物的有效性也受到異常關注。
美國白宮發(fā)表聲明表示，一名與美國總統(tǒng)拜登有過近距離接觸的白宮工作人員20日當天確診感染新冠病毒。
世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在日內(nèi)瓦召開的新聞發(fā)布會上表示，2021年新冠肺炎疫情奪走了至少330萬人的生命，如今每周依然有50000人直接死于新冠肺炎。
拜登成新冠“密接者”！
圖 / 圖蟲
據(jù)央視新聞，當?shù)貢r間12月20日，美國白宮發(fā)表聲明表示，一名與美國總統(tǒng)拜登有過近距離接觸的白宮工作人員20日當天確診感染新冠病毒。
白宮表示，這名工作人員19日出現(xiàn)感染癥狀，20日進行的新冠病毒檢測結(jié)果呈陽性。
拜登20日當天的新冠病毒檢測結(jié)果呈陰性，將于22日再進行一次檢測。
根據(jù)聲明，除了拜登以外，其夫人吉爾·拜登以及副總統(tǒng)哈里斯和其丈夫也被考慮為這名感染者的“近距離接觸”人員。
白宮發(fā)言人普薩基稱，感染新冠病毒的這名工作人員與拜登曾共同乘坐空軍一號。該工作人員已經(jīng)完全接種新冠疫苗并注射了加強針，也按照要求在旅行前進行了新冠病毒檢測，當時的檢測結(jié)果呈陰性。
根據(jù)白宮的聲明和普薩基的說法，拜登將繼續(xù)他的日程安排，在22日的第二次檢測前無須進行隔離。
世衛(wèi)組織：2022年
必須終止新冠肺炎大流行
當?shù)貢r間20日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在日內(nèi)瓦召開的新聞發(fā)布會上表示，2021年新冠肺炎疫情奪走了至少330萬人的生命，如今每周依然有50000人直接死于新冠肺炎。
譚德塞還表示，數(shù)據(jù)表明，奧密克戎變異毒株的傳播速度快于德爾塔毒株，新冠疫苗接種者或是康復者有可能再次感染該病毒。疫情不僅干擾了人們的正常生活，甚至擾亂其他疾病的篩查、治療和服務。
譚德塞強調(diào)，2022年我們必須終止新冠肺炎大流行。所有國家需要投資預防未來這種規(guī)模的災難，并加快實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展目標。
國產(chǎn)抗新冠特效藥來了！
安巴韋單抗/羅米司韋單抗自12月8日獲批以來，受到社會各方高度關注。
據(jù)Antibody Therapeutics數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至目前，全球共有上百個靶向新冠病毒S蛋白的中和抗體項目，其中至少有20個在研項目已進入臨床研究階段，已獲得緊急使用授權的中和抗體療法有5種。
“對比此前幾種較為人熟知的新冠變異株，從世界衛(wèi)生組織衛(wèi)公布的幾種變異株來看，每一種都具有特性。奧密克戎則出現(xiàn)了一些比較不同的特點。首先是突變數(shù)量多，而且是在短期內(nèi)發(fā)生突變。”12月21日，上述安巴韋單抗/羅米司韋單抗領銜研發(fā)人員，清華大學醫(yī)學院張林琦教授向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。
在當日，騰盛博藥朱青博士等也向包括21世紀經(jīng)濟報道記者在內(nèi)的媒體披露對“奧密克戎”突變株的實驗數(shù)據(jù)。
據(jù)介紹，上述聯(lián)合療法（BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法）的ACTIV-2三期臨床試驗分析、基于患者總?cè)藬?shù)的關鍵性數(shù)據(jù)分析結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示，該療法三期臨床試驗住院/死亡率下降80%，保持對“奧密克戎”及其他突變株的中和活性。
對奧密克戎保持良好活性
BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法由騰盛博藥、深圳市第三人民醫(yī)院和清華大學合作研發(fā)，是國內(nèi)首個新冠中和抗體療法。
值得關注的是，該聯(lián)合療法從最初的實驗室研究迅速推進到完成國際3期臨床試驗，并最終獲得中國的上市批準，用時僅不到20個月。
2020年1月疫情暴發(fā)以來，深圳市第三人民醫(yī)院研究所所長張政分離出毒株，后又加快篩選出抗體株；
5月，開啟臨床II期試驗；
此后，被國務院應對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制醫(yī)療救治組和科研攻關組藥物研發(fā)專班持續(xù)征用，用于新冠患者的臨床救治；
同時，也在海外開展多中心臨床III期試驗。
12月8日，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法獲得藥監(jiān)局的上市批準，用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12-17歲，體重≥40 kg）適應癥人群為附條件批準。
根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院12月5日發(fā)布的ACTIV-2三期臨床試驗數(shù)據(jù)，該療法三期臨床試驗面向發(fā)病10日內(nèi)有德爾塔變異株數(shù)據(jù)的患者人群，住院/死亡率下降80%。
結(jié)論表明，該療法保持對“奧密克戎”及其他突變株的中和活性，療效良好。
關于設計一對抗體而非單個抗體的原因，騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負責人朱青向21世紀經(jīng)濟報道記者解釋稱，從去年疫情爆發(fā)時開始著手設計這對抗體，考慮到新冠病毒是很新的RNA呼吸道病毒，根據(jù)經(jīng)驗，其突變率很高，所以采用聯(lián)合療法，設計一對抗體來針對不同的結(jié)合位點。
該療法通過不同靶點和機制的作用對新冠病毒變異株構筑起雙防線。新冠病毒通過與人體細胞上的ACE2結(jié)合感染人體細胞，而安巴韋單抗針對新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域與ACE2直接結(jié)合的部位，阻斷病毒與ACE2結(jié)合；羅米司韋單抗針對新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域另一個不與ACE2結(jié)合的位點，以不同作用機制阻斷病毒的繁殖。
對比給藥方式，該療法采取靜脈注射方式，注射后迅速達到最高藥物濃度，而肌肉或皮下注射后最高濃度低數(shù)倍且需要數(shù)天至一周才能達到最高濃度，可能錯失最佳治療時機。
對此，張林琦表示，以靜脈滴注的形式給藥，起效快、濃度高，對于有基礎疾病以及伴有進展為重癥高風險因素的特定人群是很有效的，這是這款抗體藥物治療的重點人群。同時，基于對抗體的優(yōu)化，這款藥物不僅起效快，穩(wěn)定性也強，因此在保持活性方面具備優(yōu)勢，它在患者的早期治療方面會起到較大的作用。
關于適應癥條件，朱青指出，安巴韋單抗/羅米司韋單抗適用于三種情況：
一是高�；颊撸�
二是免疫低下的患者；
三是患者伴隨一些并發(fā)癥或有潛在的高危因素，比如糖尿病、高血壓等。
據(jù)羅永慶透露，在商業(yè)化方面，這款新冠藥物除了在中國獲批，目前也向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交緊急使用授權（EUA）申請。此外，會優(yōu)先考慮注冊并參加國際三期臨床試驗的國家，比如阿根廷、墨西哥、南非等。
該療法的III期臨床研究在全球多個臨床試驗中心開展，包括美國、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律賓。
由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）開展的ACTIV-2試驗3期的中期結(jié)果表明，這一聯(lián)合療法在臨床進展高風險的COVID-19門診患者中，與安慰劑相比，住院及死亡的復合終點降低78%，具有統(tǒng)計學顯著性（未調(diào)整，單側(cè)檢驗P值<0.00001），并且觀察到的3級或以上不良事件（AE）發(fā)生頻次較低。
目前，體外嵌合病毒實驗檢測數(shù)據(jù)表明，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對接近10種新冠變異株上無影響，保持中和活性：“阿爾法”、“貝塔”、“伽馬”、“德爾塔”、“德爾塔+”、“伊普西龍 ”、“約塔”、“卡帕”和“拉姆達”等。
圖源：騰盛華創(chuàng)
另外，除了治療作用，張林琦還表示，有關于這對抗體在預防方面的作用，在現(xiàn)階段正在科技部支持下，由鐘南山院士開展臨床研究，特別是針對免疫缺陷病人的一些相關研究。
張林琦還表示，目前，我們對新冠病毒的未來變異還有較大的疑問，也隨時在監(jiān)控與評估抗體的有效性。現(xiàn)階段面對不斷變異的新冠病毒，安巴韋單抗/羅米司韋單抗的靶點是否會失效，還沒有一個準確的答案。
特效藥什么時候全面推向市場？
雖然新藥已經(jīng)被批準上市，但目前還沒有將其完全推向市場的確切時間。張林琦表示，有關部門以及相應的技術團隊都在夜以繼日推動進程。
未來，張林琦和研發(fā)團隊將在科技部的支持下，進一步挖掘整個病毒和抗體相互作用機制、病毒變異規(guī)律，挖掘“備胎抗體”，讓特效藥在有效性、廣譜性、持久性方面能夠發(fā)揮它的作用。
中和抗體和小分子口服藥互補
據(jù)統(tǒng)計，全球共有5款中和抗體或組合療法獲得緊急使用授權，分別是：
再生元的casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法；
禮來/君實生物合作開發(fā)的etesevimab/bamlanivimab聯(lián)合療法；
葛蘭素史克與Vir Biotechnology合作研發(fā)的Sotrovimab；
騰盛博藥的BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法；
阿斯利康的AZD7442(AZD8895/AZD1061)。
5款獲得緊急使用授權的中和抗體療法
圖源：騰盛華創(chuàng)
隨著我國外防輸入壓力仍存、疫情防控常態(tài)化，國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)也競相布局新冠中和抗體研發(fā)賽道。
據(jù)21世紀經(jīng)濟報道不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)獲批進入臨床研究階段的新冠中和抗體藥物超過10款：
君實生物的JS016和JS026；
丹序生物/百濟神州聯(lián)合開發(fā)的DXP-604和DXP-593；
邁威生物MW33；
神州細胞SCTA01；
綠葉制藥LY-CovMab；
復宏漢霖HLX70；
濟民可信JMB2002；
和鉑醫(yī)藥47D11；
騰盛博藥的安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液。
除了中和抗體，還有新冠疫苗、小分子口服藥等其他新冠病毒治療方式。這里將中和抗體和小分子藥物作以簡單對比分析。
關于兩種藥物的性質(zhì)，羅永慶稱，中和抗體是從預防感染到阻斷輕度感染變成重度感染以及死亡的全程管理的藥物。
小分子藥物是一種抑制病毒復制的酶。
二者藥物結(jié)合的靶點位置不同。
朱青表示，抗體的藥物靶點一般是在比較容易突變的位置，所以當發(fā)生病毒感染時，病毒面臨免疫壓力進行復制并經(jīng)常在抗體識別位點上產(chǎn)生突變；而小分子藥物結(jié)合的靶點位置一般在酶上，比較保守，所以失去活性的可能更低。
二者作用機制不同。
大分子中和抗體有預防和治療雙重作用，而小分子藥物通過抑制病毒復制過程中的關鍵步驟來降低病毒復制的載量。羅永慶指出，抗體藥物既可以迅速阻斷病毒與細胞的結(jié)合和融合，又可以筑起人體的免疫防線，用于預防新冠感染。通過靜脈注射迅速達到最高的血液濃度以中和病毒，對于復制迅速的病毒起到更好的抑制作用。另外，也具有免疫調(diào)節(jié)的作用，形成的免疫時間是9-12個月。
二者治療窗口期不同。
朱青稱，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，當人體被感染，出現(xiàn)癥狀約十天之內(nèi)，抗體治療都是有效的；而小分子藥物的治療時間很短，出現(xiàn)癥狀三天之內(nèi)甚至一出現(xiàn)癥狀就必須給藥。否則一旦錯過了治療窗口期，小分子的藥效就會大大降低。
相比中和抗體，小分子口服藥有著方便用藥、成本低、可常溫保存等優(yōu)勢，更易受到發(fā)展中國家青睞。但同時也存在一些缺點。朱青稱，以小分子現(xiàn)在的劑量，大約需要五天時間口服較多的藥片。所以未來還需要有更好的口服藥。同時，服用小分子藥之后也容易產(chǎn)生耐藥性，人體對小分子藥不會產(chǎn)生反應，也就不會起作用。
綜上，關于中和抗體和小分子口服藥，羅永慶認為，兩類藥物不是完全競爭的態(tài)勢，在某種情況下是互補關系，兩類藥物有不同的使用場景和途徑。而朱青指出，對于新冠疫情來說，無論是疫苗、小分子藥還是抗體，其實都是供不應求。
部分內(nèi)容來源：央視新聞
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