“在許多國家和地區(qū)疫苗接種已有一定覆蓋率的情況下，仍引起新一輪疫情，這突顯了抗新冠肺炎特效藥物研發(fā)的重要性和緊迫感，特效藥物是戰(zhàn)勝疫情、消除恐慌、保護人類的終極武器�！�
抗新冠藥物關(guān)注度持續(xù)升溫。
不久前，默沙東新冠病毒口服藥物Molnupiravir獲批使用，隨后輝瑞公布了新冠口服藥物Paxlovid 的2/3期臨床研究EPIC-HR的中期臨床數(shù)據(jù)。中國也有相關(guān)布局并有初步成果，如開拓藥業(yè)雄激素受體拮抗劑“普克魯胺”獲巴拉圭的緊急使用授權(quán)，并于10月底正式啟動了重癥住院患者三期臨床試驗；騰盛博藥兩種中和抗體藥物則或?qū)⒂?2月底前獲得批準附條件上市。
11月18日，21世紀經(jīng)濟報道記者獨家獲悉，杰華生物廣譜抗病毒藥物霧化吸入樂復(fù)能治療重癥新冠肺炎III期臨床試驗第一階段（Cohort A）數(shù)據(jù)總結(jié)發(fā)布，目前其參與臨床實驗的國際團隊正在撰寫論文。數(shù)據(jù)顯示，該藥物可降低重癥病人的呼吸衰竭和死亡率58.3%，樂復(fù)能治療組無死亡病例；增加患者早日康復(fù)率67.8%；加快新冠病人體內(nèi)病毒轉(zhuǎn)陰，將重癥病人病毒轉(zhuǎn)陰時間從21天提前到7天；治療第7天將病人體內(nèi)病毒載量降低240%。
當前，中和抗體、小分子口服藥、廣譜抗病毒藥接踵而至，全球抗疫格局何時改變？在不久前的一次行業(yè)大會上，中國科學院院士、國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”技術(shù)副總師陳凱先表示，在許多國家和地區(qū)疫苗接種已有一定覆蓋率的情況下，仍引起新一輪疫情，這突顯了抗新冠肺炎特效藥物研發(fā)的重要性和緊迫感，特效藥物是戰(zhàn)勝疫情、消除恐慌、保護人類的終極武器。
談到治療藥物的接踵而至，香港大學生物醫(yī)學學院教授金冬雁向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱，這將對防疫帶來一定的幫助，但終究要靠疫苗，特別是新一代疫苗。“新冠疫情已經(jīng)越來越像流感或普通感冒，全球的防疫策略也將隨之改變�！�
全球競技
陳凱先表示，據(jù)不完全統(tǒng)計，當前臨床在研的抗新冠藥物有381個，其中上市申請4個、臨床三期108個、臨床二期180個、臨床一期75個。
11月4日，美國藥企默沙東的新冠口服藥Molnupiravir在英國獲批使用，成為全球首款用于治療輕至中度新冠癥狀成年患者的獲批口服抗病毒藥物。目前，美國和歐盟正在加速審批，預(yù)計最快將于2021年底上市。數(shù)據(jù)顯示，服用該藥物的重癥高風險患者的死亡或住院風險將降低50%。
僅一天后，輝瑞制藥公布了其研發(fā)的新冠口服特效藥Paxlovid臨床試驗結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，該藥物能將重癥成人患者的住院風險或死亡幾率減少89%。據(jù)了解，輝瑞公司將于11月25日前向美國政府提交緊急使用授權(quán)（EUA）申請，預(yù)計2022年初上市。
百濟神州高級副總裁、化學研發(fā)負責人王志偉博士此前在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時指出，大多數(shù)小分子藥物可以口服給藥，而且制備工藝相對簡單成熟，產(chǎn)量遠遠高于大分子生物藥，成本也較大分子低；小分子藥物儲存、運輸環(huán)境條件要求也較低，方便儲存或運輸。
據(jù)中信證券(600030,股吧)藥品行業(yè)分析師甘壇煥介紹，相較于已上市的新冠治療抗體類藥物，Molnupiravir等小分子口服抗病毒藥物具有幾點優(yōu)勢：便捷性較強，患者口服即可無需前往醫(yī)療機構(gòu)進行注射；治療成本低，其整體治療費用只有中和抗體藥物的30%左右；產(chǎn)能瓶頸小，可迅速實現(xiàn)量產(chǎn)，可及性有望遍布全球；對突變株相對免疫，具有一定療效；節(jié)省醫(yī)療資源，減輕醫(yī)療機構(gòu)負擔。
實際上，在Molnupiravir獲批之前，在小分子藥物領(lǐng)域，已有兩款藥獲批上市或獲批緊急使用，用于治療新冠肺炎，即吉利德的瑞德西韋（注射液），以及禮來制藥的巴瑞替尼（片劑）。
此外，還有被稱為治療新冠肺炎“特效藥”的中和抗體近期也進展迅速，較早時期的是再生元（Regeneron）公司開發(fā)的中和抗體雞尾酒療法REGN-COV2、禮來和加拿大AbCellera公司聯(lián)合開發(fā)的中和抗體LY-CoV555、VirBiotechnology和GSK聯(lián)合開發(fā)的VIR-7831，三者均已進入以治療為目的的II/III期臨床試驗階段。
國內(nèi)包括君實生物和中科院微生物所合作開發(fā)的JS016以及騰盛博藥的BRII-196/BRII-198，還有國藥集團正在研發(fā)的兩款藥物，分別是冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體等。其中，騰盛博藥進展較快，已發(fā)布了其隨機雙盲對照的國際3期臨床試驗數(shù)據(jù)，在837例疾病進展高風險的新冠肺炎患者中，與安慰劑相比，單克隆抗體聯(lián)合療法使住院和死亡復(fù)合終點降低78%，并擬在今年12月底前上市，騰盛博藥相關(guān)負責人也向21世紀經(jīng)濟報道記者證實了該消息。
11月11日，義翹神州（301047.SZ）表示，疫情暴發(fā)以來，公司持續(xù)開發(fā)出一系列新冠病毒相關(guān)的生物試劑，其中部分生物試劑可以用于支持新冠特效治療性藥物的研發(fā)，如新冠病毒S蛋白，3CL蛋白酶試劑等。11月14日，翰宇藥業(yè)(300199,股吧)發(fā)布了擬與中國科學院微生物研究所合作開發(fā)新冠病毒多肽鼻噴劑藥物的消息。
再探“廣譜”
其中，瑞德西韋有一定的爭議性，雖已于2020年10年在美上市，但并沒有得到WHO認可。2020年11月20日，WHO發(fā)布了一項有條件的建議：反對在住院患者中使用瑞德西韋。2020年10月15日世界衛(wèi)生組織公布的瑞德西韋、羥氯喹等藥物的臨床試驗結(jié)果，受試患者中，使用瑞德西韋的患者數(shù)量最多，達2750名。
但最終研究結(jié)果顯示，從總體死亡率、接受呼吸機治療時間及住院時間這些方面進行對比，這些試驗用的藥物全都“對新冠肺炎治療收效甚微，或是根本沒有效果”。
近日，21世紀經(jīng)濟報道記者發(fā)現(xiàn)中國也有一款“老藥新用”的廣譜抗病毒藥物取得新進展。11月2日，杰華生物在其官網(wǎng)發(fā)布了抗病毒藥物霧化吸入樂復(fù)能治療重癥新冠肺炎III期臨床試驗第一階段數(shù)據(jù)。
樂復(fù)能，又稱重組細胞因子基因衍生蛋白注射液，2018年5月25日正式獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療慢性乙肝。
2020年2月，樂復(fù)能中南大學湘雅醫(yī)學院開展了一項評價霧化吸入清除新冠病毒的II期臨床研究，該試驗共入組觀察89例普通型和重癥新冠患者。研究結(jié)果顯示，超過60%接受樂復(fù)能霧化吸入治療的患者在6天內(nèi)實現(xiàn)了新冠病毒轉(zhuǎn)陰。
目前，樂復(fù)能獲加拿大和日本特批直接開展Ⅲ期臨床試驗，正在全球13個國家、近百家醫(yī)院進行，覆蓋了從無癥狀感染者、輕型、普通型到重癥的新冠病人，由第三方國際臨床研究組織IQVIA負責相關(guān)臨床試驗事宜。
其中，樂復(fù)能治療重癥新冠的研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床試驗，觀察霧化吸入樂復(fù)能治療住院的重癥COVID-19患者的臨床療效與安全性。
ClincalTrials臨床試驗登記信息顯示，這個研究分二階段(Cohort A和Cohort B)獨立進行，均為雙盲設(shè)計，Cohort A觀察初步安全性和有效性，參加臨床研究的國家包括加拿大、巴西、南非、阿根廷、智利、秘魯、肯尼亞、土耳其、印度尼西亞、烏克蘭、馬來西亞等十余個國家、約九十多個中心。
第一階段（Cohort A）設(shè)計入組40例左右，實際完成45例。Cohort A臨床試驗已經(jīng)完成，數(shù)據(jù)分析報告提交獨立數(shù)據(jù)委員會（DSMB）審查討論，經(jīng)DSMB確認的安全性和有效性數(shù)據(jù)正式揭盲。
第二階段（Cohort B）臨床試驗設(shè)計入組約780例左右，現(xiàn)正在病人入組過程中。
從Cohort A的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，樂復(fù)能針對新冠肺炎的重癥治療上，效果顯著：樂復(fù)能治療組7天病毒轉(zhuǎn)陰，安慰劑組21天轉(zhuǎn)陰，樂復(fù)能顯示出較好的清除新冠病毒效果；樂復(fù)能治療組與安慰劑組相比，降低重癥病人的呼吸衰竭和死亡率近58.3%，死亡病例發(fā)生在安慰劑組，樂復(fù)能治療組無死亡病例；樂復(fù)能治療降低重癥病人病毒載量效果顯著，第7天樂復(fù)能治療組比安慰劑組的病毒載量降低240%（降低1.38 log10拷貝/毫升）。
杰華生物CEO劉龍斌向21世紀經(jīng)濟報道記者強調(diào)，所有數(shù)據(jù)均由第三方國際臨床研究組織IQVIA按程序完成內(nèi)部審核后，直接報告給國際知名專家組成的獨立數(shù)據(jù)委員會（IDMB），IDMB討論批準后，存檔供藥品監(jiān)管機枸查證，再提供給企業(yè)。標準國際III期臨床試驗數(shù)據(jù)企業(yè)沒有修改權(quán)利。
目前，針對無癥狀、輕型以及普通型新冠肺炎的III期臨床試驗亦在進行中。杰華生物CEO劉龍斌表示，“治療無癥狀至普通型新冠的III期臨床研究”于2021年8月緊急啟動，中國科學院院士、國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心主任、國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)專家組專家王福生院士牽頭，主要觀察樂復(fù)能治療后病毒轉(zhuǎn)陰數(shù)據(jù)（以觀察感染德爾塔變異株的患者為主），為探討樂復(fù)能用于我國預(yù)防和治療新冠的“防治結(jié)合”策略，提供科學數(shù)據(jù)和依據(jù)。預(yù)計入組病人200例左右，該研究正在進行中，主要收集口岸醫(yī)院的患者，已觀察20多例患者。
其中，關(guān)于“治療非住院的輕型新冠的III期臨床研究”，由日本研究者發(fā)起，剛獲得日本厚生省旗下藥監(jiān)部門-PMDA緊急批準，預(yù)計入組200例左右，11月初啟動。
另據(jù)了解，樂復(fù)能具有全球?qū)＠Ｗo和市場準入權(quán)利，獲得了從G7發(fā)達國家到G20國家，從北美、南美、非洲、亞洲到歐洲等十多個國家藥監(jiān)部門直接進行III期臨床試驗的批準。
國家衛(wèi)健委及中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》指出，在抗病毒藥物應(yīng)急性臨床試用過程中，相繼開展了多項臨床試驗，雖然仍未發(fā)現(xiàn)經(jīng)嚴格“隨機、雙盲、安慰劑對照研究”證明有效的抗病毒藥物，但某些藥物經(jīng)臨床觀察研究顯示可能具有一定的治療作用。目前較為一致的意見認為，具有潛在抗病毒作用的藥物應(yīng)在病程早期使用，建議重點應(yīng)用于有重癥高危因素及有重癥傾向的患者。
作為“老藥”，樂復(fù)能是否能真正扛起“廣譜”大旗，仍待更多的驗證。
全球抗疫何時勝利？
自疫情暴發(fā)以來，全球疫情已出現(xiàn)3輪反彈，均伴隨著確診人數(shù)的大規(guī)模增長。世界衛(wèi)生組織總干事7月下旬表示，全球已進入“第三輪疫情的早期階段”。在國內(nèi)，2021年以來國內(nèi)疫情出現(xiàn)多地散發(fā)的趨勢，其中9月以來，福建、黑龍江等地則出現(xiàn)疫情多中心的特征，并且出現(xiàn)多例本土病例和關(guān)聯(lián)病例。
在劉龍斌看來，針對疫情防控主要有預(yù)防及治療兩道防線。
“第一道防線:以預(yù)防措施為主，主要依賴新冠疫苗，疫苗接種的首要目的為預(yù)防接種疫苗后的正常人群感染新冠病毒、以阻斷新冠傳播，次要目的為減輕新冠病人患病程度，減少重癥和死亡，希望通過大規(guī)模接種疫苗，恢復(fù)正常社會經(jīng)濟生活�！眲埍笙�21世紀經(jīng)濟報道記者指出。
其次是第二道防線，以抗病毒治療為主，主要依賴特效抗新冠病毒藥物。特效藥以“治”為主,也達到了“防”。清除病人體內(nèi)的病毒后,病人不再具有傳染性,不能成為傳染源,既救治了病人, 也阻斷了新冠傳播。僅需對病人、密切接觸者、高危人群提供特效藥進行治療和預(yù)防,極大減輕經(jīng)濟成本。如有特效抗新冠病毒藥物,可以不通過封城的方式切斷新冠流行,大大減少社會成本,維持正常社會和經(jīng)濟生活。對防控疫情具有重大意義。
對于中和抗體、小分子口服藥、廣譜抗病毒藥物的到來，在香港大學生物醫(yī)學學院教授金冬雁看來，這將對防疫帶來一定的幫助，但終究要靠疫苗，特別是新一代疫苗。
實際上國內(nèi)目前主張打出的是“疫苗+特效藥”的組合拳。許多業(yè)內(nèi)人士也認為，與單純用一種方式相比，新冠抗病毒藥物和新冠疫苗雙管齊下更能達到理想的效果。
清華大學藥學院院長、全球健康藥物研究中心主任丁勝在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時也指出，在當前疫情背景下，藥物與疫苗不會是此消彼長的狀態(tài)，兩者之間是互補。
“新冠特效藥的問世，相當于與疫苗一起組成雙保險，它并不能替代疫苗的作用。我覺得疫苗在終結(jié)疫情的過程中一定會發(fā)揮最重要的作用，這是對付傳染病顛撲不破的真理�！眹幖瘓F中國生物首席科學家張云濤表示。
（作者：朱萍,胡冰月 編輯：包芳鳴）
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