“藍(lán)血”斷供危機(jī)：“活了”4億年的鱟攪亂3萬(wàn)多款注射藥物檢測(cè)

原標(biāo)題：“藍(lán)血”斷供危機(jī)：一只“活了”4億年的鱟攪亂3萬(wàn)多款注射藥物檢測(cè)

近日，一封公開信在醫(yī)藥圈引起軒然大波。

3月22日，湛江安度斯生物公司發(fā)布消息稱，受國(guó)家政策影響，內(nèi)毒素檢測(cè)試劑所用原料鱟（hòu）被列為國(guó)家二級(jí)保護(hù)動(dòng)物（國(guó)家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2021年2月25日公告），意味著BET試劑原料將受到嚴(yán)格的管控，擔(dān)憂國(guó)內(nèi)藥品、醫(yī)療器械的放行即將面臨困境。

鱟是一種4億多年前就已存在的生物，有“活化石”之稱。其血液由于含銅的蛋白質(zhì)結(jié)合物，呈藍(lán)色，具有很高的藥用價(jià)值，系內(nèi)毒素檢測(cè)試劑的原料。鱟試劑接觸含內(nèi)毒素的注射劑樣品后會(huì)凝固，這種檢測(cè)方法便捷、省力，是目前收錄在藥典中的首選檢測(cè)法。

若鱟制劑斷供，注射劑將受到很大影響。據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)查詢，以“注射”為關(guān)鍵詞能搜到32257條藥物，按照湛江安度斯的說(shuō)法，這也就意味著，中國(guó)將有三萬(wàn)多款藥物的質(zhì)檢工作會(huì)受到嚴(yán)重影響。

目前能生產(chǎn)鱟試劑的國(guó)家主要有美國(guó)、日本、中國(guó)等。而在國(guó)內(nèi)，生產(chǎn)鱟試劑的廠家除了湛江安度斯外，還有福州新北生化工業(yè)有限公司、廈門鱟試劑生物科技股份有限公司、湛江博康海洋生物公司等。

3月26日，21新健康記者撥打上述公司電話，多家都處于忙線中，廈門鱟試劑生物（以下簡(jiǎn)稱鱟生科）一位負(fù)責(zé)人表示，近日咨詢電話特別多，目前公司生產(chǎn)等未有任何影響。與此同時(shí)，記者也聯(lián)系了多家注射劑生產(chǎn)企業(yè)，大多數(shù)都在觀望進(jìn)一步進(jìn)展再做相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，但都表示，希望國(guó)家政策不要一刀切，因事而易。

湛江安度斯在公開信中表示，雖然近年來(lái)出現(xiàn)了重組C因子（rFC）等其他檢測(cè)方法，但皆因尚未成熟而對(duì)藥品安全存在威脅，仍處在另類方法之列，使用前需依藥典范例進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。但迫于形勢(shì)，公司決定分別在今年6月30日及12月31日停止供應(yīng)數(shù)種資源消耗最嚴(yán)重的產(chǎn)品，并準(zhǔn)備了動(dòng)態(tài)顯色法（mKCA）和凝膠法（mGEL）。

與安度斯的態(tài)度不同，3月25日，廈門鱟生科發(fā)布了《廈門鱟生科關(guān)于正常生產(chǎn)銷售鱟試劑的聲明》，并認(rèn)為“某外資企業(yè)”發(fā)布公告“造成我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的恐慌”，聲明稱“盡力滿足廣大用戶需求”。

有專業(yè)人士指出，試劑供應(yīng)緊張甚至未來(lái)斷供后，即使轉(zhuǎn)用上述C因子方法，由于現(xiàn)行藥典尚未收載，方法學(xué)驗(yàn)證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更也費(fèi)時(shí)費(fèi)力。另一醫(yī)藥行業(yè)資深人士向21新健康記者指出，鱟試劑涉及面實(shí)在太廣泛了，暫時(shí)不可替代又是產(chǎn)業(yè)、民生急需，建議具體問(wèn)題具體分析，在藥典基礎(chǔ)上單獨(dú)出臺(tái)一個(gè)細(xì)則管理辦法。

01 藍(lán)色血液的“活化石”

鱟俗名馬蹄蟹，是一種水生野生動(dòng)物，被國(guó)際自然保護(hù)聯(lián)盟（IUCN）列入紅色名錄瀕危名單和極危名單中。鱟科動(dòng)物現(xiàn)存4個(gè)種，僅分布于北美和亞洲海域，其藍(lán)色血液作為原料生產(chǎn)鱟試劑，用于檢測(cè)注射劑成品的內(nèi)毒素項(xiàng)目。

鱟血液的這一應(yīng)用，源于其神奇的功能。鱟的血細(xì)胞非常原始，沒(méi)有分工，只有一種變形細(xì)胞，但就是這種簡(jiǎn)單原始的血液接觸到病菌的毒素時(shí)，會(huì)產(chǎn)生神奇的反應(yīng)——血液中的變形細(xì)胞會(huì)釋放出一種凝固蛋白，導(dǎo)致血液迅速凝固，形成一道屏障，使病菌不能繁殖，并阻止其他細(xì)菌的入侵。

19世紀(jì)50年代，科學(xué)家在研究鱟的血液循環(huán)時(shí)發(fā)現(xiàn)，大面積感染了革蘭氏陰性菌的鱟尸體內(nèi)，血液都凝結(jié)成了膠體狀。經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，科學(xué)家確定了內(nèi)毒素會(huì)激活鱟血液里的一種酶，使得血液凝固，后在鱟的藍(lán)色血液中提取出一種凝血?jiǎng)�，稱為鱟試劑。

這種鱟試劑不僅能馬上檢查出患者是否被細(xì)菌感染，對(duì)急癥患者作出快速診斷，還可應(yīng)用在藥品和醫(yī)療用品的檢測(cè)上，簡(jiǎn)單又可靠地發(fā)現(xiàn)其中是否含有病原菌。

我們注射的疫苗就要通過(guò)鱟試劑的檢測(cè)。在鱟試劑中滴入注射液，如果試劑立即凝固或變色，就說(shuō)明注射液內(nèi)含有致病的細(xì)菌內(nèi)毒素；如果試劑不凝固，說(shuō)明疫苗是安全的。

此外，鱟試劑還廣泛應(yīng)用于檢測(cè)飲用水、牛奶、罐頭等食品是否受到細(xì)菌污染。湛江安度斯表示，鱟法自30年前就在中國(guó)取代兔法廣泛使用，其可靠性不容置疑。

所謂兔法，是最開始檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素所用的方法，將樣品注射到兔子體內(nèi)后，30分鐘一測(cè)體溫，看有無(wú)發(fā)熱。目前藥典中還保存著用兔的熱原檢查，熱原即所有引起機(jī)體發(fā)熱的物質(zhì)統(tǒng)稱，細(xì)菌內(nèi)毒素也屬于熱原的一種。兔法雖然能囊括熱原，但使用起來(lái)非常耗時(shí)耗力，要提前7天測(cè)兔子體溫，三周內(nèi)同一只兔子只能使用一次。

不過(guò)相對(duì)于兔法，鱟法也有其“致命缺陷”。盡管鱟試劑的生產(chǎn)已經(jīng)有多年歷史，但方式并沒(méi)有太大變化，仍是直接采取鱟的血液，幾乎取血一只死一只，而鱟無(wú)法人工養(yǎng)殖。

在此背景下，從1995年開始，美國(guó)東海岸的科研機(jī)構(gòu)和民間保護(hù)團(tuán)體就北美鱟展開保護(hù)行動(dòng)和立法建議。從2006年起，美國(guó)各州出臺(tái)了嚴(yán)格的美洲鱟捕撈以及取血管理政策。美國(guó)聯(lián)邦藥品監(jiān)督管理局（FDA）嚴(yán)格要求藥企對(duì)鱟進(jìn)行活體抽血，要保證15%以下的死亡率，抽完血之后必須將鱟放歸大海。

今年2月5日，我國(guó)國(guó)家林業(yè)和草原局、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部頒布公告，將中國(guó)鱟及圓尾鱟列為國(guó)家二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物。

02 斷供風(fēng)險(xiǎn)

而這一公告將引發(fā)一連串反應(yīng)。

湛江安度斯表示，此法之頒布，意味著鱟試劑原料將受到嚴(yán)格的管控，湛江安度斯必須謹(jǐn)慎運(yùn)用以延長(zhǎng)現(xiàn)有鱟血的存量，并且迫于形勢(shì)決定在以下時(shí)間點(diǎn)停止供應(yīng)數(shù)種資源消耗最嚴(yán)重的產(chǎn)品：

單支凝膠法鱟試劑（0.1mL）：靈敏度0.5、0.25、0.125、0.06 EU/mL，將于今年6月30日停產(chǎn)。

四次裝凝膠法鱟試劑（0.5mL）：靈敏度0.25、0.125EU/mL，將于今年12月31日停產(chǎn)。

湛江安度斯坦言，此前并非未預(yù)見鱟資源稀缺的趨勢(shì)，故已在研發(fā)減少資源消耗的技術(shù)上投入多年心力，同時(shí)準(zhǔn)備了兩套方案?jìng)溥x，分別為：動(dòng)態(tài)顯色法（mKCA）和凝膠法（mGEL）。

動(dòng)態(tài)顯色法是2020版中國(guó)藥典所列六種方法中，能滿足標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍廣、提供電子式數(shù)據(jù)及報(bào)告、故而數(shù)據(jù)可靠的高通量方法；而mKCA則是動(dòng)態(tài)顯色法試劑，只消耗傳統(tǒng)鱟試劑的1/8資源。過(guò)去幾年來(lái)，mKCA已成為國(guó)內(nèi)150多家客戶使用的成熟產(chǎn)品。凝膠法產(chǎn)品mGEL的設(shè)計(jì)，在減少鱟資源消耗的同時(shí)只需簡(jiǎn)單的驗(yàn)證工作即可使用。其配方與ZACB現(xiàn)有凝膠完全相同，將試劑從安瓿瓶中移至試管內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)（每支試劑對(duì)應(yīng)12支試管）。測(cè)試體積為50uL，降為原來(lái)的一半，但仍然符合2020年版藥典1：1樣品與鱟試劑溶液體積比例的要求。

實(shí)際上，為了保護(hù)鱟資源，近年來(lái)科學(xué)界也在尋找一些替代方法，如重組C因子（rFC）等。

重組C因子（rFC）利用重組技術(shù)合成的內(nèi)毒素特異性酶，活化后可直接與熒光底物作用，產(chǎn)生與內(nèi)毒素濃度成比例的熒光信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)定量。但因尚未成熟而對(duì)藥品安全存在威脅，故仍處在另類方法之列，使用前需依藥典范例實(shí)行方法學(xué)驗(yàn)證。

03 產(chǎn)業(yè)危機(jī)

鱟生科在2019年財(cái)報(bào)中介紹，目前我國(guó)有5家企業(yè)具有鱟試劑生產(chǎn)資質(zhì)。21新健康從行業(yè)信息了解到，這些企業(yè)都有幾十年歷史，主要分布在沿海，包括福州新北生化工業(yè)有限公司、廈門鱟試劑生物科技股份有限公司，湛江安度斯生物有限公司及湛江博康海洋生物公司等。

湛江安度斯是CRL（美國(guó)查爾斯河公司，Charles River Laboratories International， Inc．）1997年在華收購(gòu)的控股合資企業(yè)，經(jīng)廣東省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)鱟試劑生產(chǎn)，一直致力于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，是中國(guó)細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)領(lǐng)域的先驅(qū)。

湛江博康海洋生物有限公司官網(wǎng)顯示，其是研究、生產(chǎn)海洋生化藥物與體外診斷試劑的高新技術(shù)企業(yè)，從事鱟試劑研制與細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法研究已有36年，在四年內(nèi)成功研發(fā)鱟試劑。公司研制的鱟試劑及體外診斷試劑的特異性高、品質(zhì)穩(wěn)定。

福州新北生化工業(yè)有限公司1995年由歸國(guó)留學(xué)學(xué)者丁友玲女士組建。丁友玲在上個(gè)世紀(jì)80年代初期成功研究鱟試劑，獲衛(wèi)生部重大成果甲級(jí)獎(jiǎng)。其在留學(xué)日本期間從事內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品和鱟血凝固機(jī)制方面研究，在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議和刊物發(fā)表多篇論文。歸國(guó)后引進(jìn)所學(xué)國(guó)外先進(jìn)技術(shù)、先進(jìn)設(shè)備，組建當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)同行業(yè)中先進(jìn)的鱟試劑生產(chǎn)流水線。福州新北生化工業(yè)有限公司產(chǎn)品目前已占全國(guó)三分之一的藥品領(lǐng)域市場(chǎng)份額。

廈門鱟試劑生物科技股份有限公司（鱟生科）是中國(guó)最早的鱟試劑銷售及服務(wù)提供商，于1995年全國(guó)首創(chuàng)特異性鱟試劑，目前已在新三板上市，2019年公司營(yíng)業(yè)收入28，232，135.14元，同比增長(zhǎng)6.04%，實(shí)現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)7，457，218.21元，同比減少8.08%。

21新健康記者致電上述多家企業(yè)，大多都在忙線中，部分接通后工作人員也是匆忙回復(fù)，稱近期暫時(shí)都沒(méi)有受到太大影響，但咨詢的上下游企業(yè)很多，然后匆匆掛斷電話。

而記者致電多家注射劑生產(chǎn)企業(yè)，工作人員均表示在進(jìn)一步觀望中。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)查詢，以“注射”為關(guān)鍵詞能搜到32257條藥物，按照湛江安度斯的說(shuō)法，意味著中國(guó)有三萬(wàn)多款藥物的質(zhì)檢工作會(huì)受到嚴(yán)重影響。

有專業(yè)人士指出，試劑供應(yīng)緊張甚至未來(lái)斷供后，即使轉(zhuǎn)用上述C因子方法，由于現(xiàn)行藥典尚未收載，方法學(xué)驗(yàn)證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更也將費(fèi)時(shí)費(fèi)力。

鱟生科在2019年財(cái)報(bào)中介紹稱，隨著人們對(duì)野生動(dòng)物保護(hù)意識(shí)的提高，鱟血細(xì)胞供應(yīng)商越發(fā)重視鱟血采集的可持續(xù)性，會(huì)合理利用鱟的價(jià)值，適量采血。一只鱟所采集的血液大約占其總血量的三分之一，并對(duì)將采集過(guò)的鱟以特殊符號(hào)進(jìn)行標(biāo)記，暫時(shí)放置養(yǎng)殖。待漁民下次送來(lái)新的鱟時(shí)，會(huì)將標(biāo)記過(guò)的鱟取回放生至離抓捕處較遠(yuǎn)的海域。

然而，盡管上述采集工藝和處理方式可避免鱟在短期內(nèi)大量減少，但由于海洋環(huán)境污染及人為捕殺等因素，鱟的數(shù)量依然存在不斷減少的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響到鱟血細(xì)胞供應(yīng)的持續(xù)性，對(duì)公司日后經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生重大不利影響。

對(duì)此，鱟生科也采取了應(yīng)對(duì)措施，包括建立新的大規(guī)模天然鱟繁殖保護(hù)基地，用人工授精方法大量繁育鱟的種苗放流大自然，積極向國(guó)家相關(guān)部門提出建立保護(hù)和利用鱟資源的框架制度，加強(qiáng)對(duì)中國(guó)鱟的保護(hù)，限制商販對(duì)于鱟的售賣、捕獵和利用鱟進(jìn)行甲殼素的制造、生產(chǎn)。同時(shí)，鱟生科應(yīng)用基因工程技術(shù)，研究不依賴天然鱟的基因重組試劑，以擺脫傳統(tǒng)用于內(nèi)毒素檢測(cè)的鱟試劑對(duì)天然鱟資源的依賴；另一方面加緊研發(fā)超微量快速檢測(cè)的鱟試劑，以更加充分地利用鱟資源，保護(hù)天然鱟。此外還組織參與鱟放流活動(dòng)，保護(hù)鱟資源，改進(jìn)鱟養(yǎng)殖技術(shù)，提高鱟血利用率。

04 保護(hù)VS藥用？

2月5日，我國(guó)最新國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)物名錄正式公布，這是我國(guó)根據(jù)野生資源變動(dòng)情況和最新研究成果，32年來(lái)首次對(duì)名錄進(jìn)行大調(diào)整。

新名錄共列入野生動(dòng)物980種和8類，包括國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物234種和1類、國(guó)家二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物746種和7類。其中686種為陸生野生動(dòng)物，294種和8類為水生野生動(dòng)物。鱟即屬于國(guó)家二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物的一種。

我國(guó)野生動(dòng)物法是為保護(hù)、拯救珍貴、瀕危野生動(dòng)物，保護(hù)、發(fā)展和合理利用野生動(dòng)物資源，維護(hù)生態(tài)平衡而制定，自1989年3月1日起施行，期間歷經(jīng)2004年、2009年、2016年、2018年四次修訂，但歷次修訂中，野生動(dòng)物的“使用”問(wèn)題一直“猶抱琵琶半遮面”。

1988年至2009年版本中，對(duì)野生動(dòng)物管理提到“因科學(xué)研究、馴養(yǎng)繁殖、展覽或者其他特殊情況，需要捕捉、捕撈國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物的，必須向國(guó)務(wù)院野生動(dòng)物行政主管部門申請(qǐng)?zhí)卦S獵捕證；獵捕國(guó)家二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物的，必須向省、自治區(qū)、直轄市政府野生動(dòng)物行政主管部門申請(qǐng)?zhí)卦S獵捕證”。

2016年及2018年版本中都提到，因科學(xué)研究、人工繁育、公眾展示展演、文物保護(hù)或者其他特殊情況，需要出售、購(gòu)買、利用國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)物及其制品的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市人民政府野生動(dòng)物保護(hù)主管部門批準(zhǔn)，并按照規(guī)定取得和使用專用標(biāo)識(shí)，保證可追溯，但國(guó)務(wù)院對(duì)批準(zhǔn)機(jī)關(guān)另有規(guī)定的除外。

此外在2018年版本中，也首次提到藥用的問(wèn)題：“野生動(dòng)物及其制品作為藥品經(jīng)營(yíng)和利用的，還應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)�！边@是現(xiàn)行有效的《野保法》中，唯一公開的關(guān)于野生動(dòng)物藥用的表述。除此以外，再無(wú)任何關(guān)于藥用或者藥品經(jīng)營(yíng)和利用等的條款。

在湖北環(huán)源律師事務(wù)所環(huán)境公益律師曾祥斌看來(lái)，上述表述不是對(duì)“藥品經(jīng)營(yíng)行為”的直接規(guī)范，而只是指引一個(gè)方向，開一個(gè)口子，讓野生動(dòng)物的管理從“保護(hù)法”領(lǐng)域轉(zhuǎn)到“藥品法”領(lǐng)域。

他認(rèn)為，“還應(yīng)當(dāng)遵守”這句話，本就說(shuō)明對(duì)于野生動(dòng)物的保護(hù)需要在藥品管理法律與野生動(dòng)物保護(hù)法律之間交叉覆蓋，按其乘積兼顧保護(hù)與藥用。按理說(shuō)，它們頭上有雙重法律規(guī)制，理應(yīng)得到周到的照顧。但實(shí)際上，“保護(hù)法”把它們推給了“藥品法”，放棄了對(duì)它們的保護(hù)；“藥品法”則專注于它們的利用價(jià)值，不負(fù)責(zé)保護(hù)。結(jié)果就是，法律上的雙重照顧演變成了“混合雙打”。

2020年2月24日，全國(guó)人大常委會(huì)發(fā)布了《關(guān)于全面禁止非法野生動(dòng)物交易、革除濫食野生動(dòng)物陋習(xí)、切實(shí)保障人民群眾生命健康安全的決定》，其中第4條說(shuō)：“因科研，藥用，展示等特殊情況，需要對(duì)野生動(dòng)物進(jìn)行，非食用性利用的，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定，實(shí)行嚴(yán)格審批和檢疫檢驗(yàn)�！�

這是法律中首次、明確、公開地承認(rèn)對(duì)野生動(dòng)物的藥用問(wèn)題。但曾祥斌認(rèn)為，野生動(dòng)物保護(hù)法本應(yīng)全面、徹底地從保護(hù)野生動(dòng)物的角度，將現(xiàn)實(shí)情況一一列舉并細(xì)致規(guī)范，正面涉及野生動(dòng)物藥用的法律規(guī)制。

一位資深律師也向21新健康記者表示，我國(guó)野生動(dòng)物法在逐步完善及修訂中，涉及藥用方面也沒(méi)有明確細(xì)則，在遇到類似鱟制劑這樣涉及產(chǎn)業(yè)、民生等問(wèn)題時(shí)，需要進(jìn)一步的分析，甚至單出相關(guān)管理?xiàng)l例。

但浙江鑫目律師事務(wù)所律師章李認(rèn)為，野生動(dòng)物保護(hù)法所謂的“一刀切”，是限制食用為目的，但實(shí)際上并未限制藥用。野生動(dòng)物的藥用等特殊使用的審批程序，在《野生動(dòng)物保護(hù)法》第二十七條——二十九條及配套法律法規(guī)和地方規(guī)章中進(jìn)行了明確。

野生動(dòng)物如何進(jìn)入到藥用程序，本就是《野生動(dòng)物保護(hù)法》及其配套法律法規(guī)和地方規(guī)章等的管理范疇，而《藥品管理法》管轄的是野生動(dòng)物進(jìn)入藥用領(lǐng)域后，如何成為藥品的相關(guān)審批和監(jiān)督工作，互相分工，不存在互相推諉的情形。

雖然國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)的野生動(dòng)物在進(jìn)入藥用領(lǐng)域受到一定限制，導(dǎo)致成本增加，但是這種限制是非常有必要的，否則生物多樣性和生態(tài)平衡會(huì)受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。同時(shí)國(guó)家層面并未完全禁止受保護(hù)的野生動(dòng)物進(jìn)入藥用領(lǐng)域，只是采取馴養(yǎng)為主、狩獵為輔的原則，并著有嚴(yán)格的審批和監(jiān)督程序。最新修訂的《野生動(dòng)物保護(hù)法》中第二十七條等規(guī)定，將這一職能交給了國(guó)務(wù)院及省級(jí)野生動(dòng)物保護(hù)主管部門，對(duì)此各級(jí)行政部門均有明確規(guī)定和審批程序。

所以，一旦某類野生動(dòng)物進(jìn)入了國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)動(dòng)物范圍，進(jìn)入藥用領(lǐng)域就應(yīng)當(dāng)受到嚴(yán)格審批和監(jiān)督，國(guó)家層面很難再“開一道口子”，否則難以保護(hù)此類野生動(dòng)物的種群數(shù)量和持續(xù)性。

本文首發(fā)于21新健康（Healthnews21）