剛剛，氧氣感知工作獲2019年生理學(xué)諾獎(jiǎng)

　　2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：

　　2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：

　　2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：

　　Gregg L。 Semenza

　　撰文 | 李可

　　北京時(shí)間10月7日下午5點(diǎn)30分，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布，獲得者有三位，他們分別是來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林（ William G。 Kaelin， Jr。），牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J。 Ratcliffe） 以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門扎（Gregg L。 Semenza）。

　　獲獎(jiǎng)理由：表彰他們?cè)诶斫饧?xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制中的貢獻(xiàn)。

　　生物體感受氧氣濃度的信號(hào)識(shí)別系統(tǒng)是生命最基本的功能，然而學(xué)界對(duì)此卻所知甚少。三位科學(xué)家闡明了人類和大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞在分子水平上感受氧氣含量的基本原理，揭示了其中重要的信號(hào)機(jī)制，為貧血、心血管疾病、黃斑退行性病變以及腫瘤等多種疾病開(kāi)辟了新的臨床治療途徑。

　　氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體，科學(xué)界對(duì)氧感應(yīng)和氧穩(wěn)態(tài)調(diào)控的研究開(kāi)始于促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin， EPO）。當(dāng)氧氣缺乏時(shí)，腎臟分泌 EPO刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。比如當(dāng)我們?cè)诟吆０蔚貐^(qū)活動(dòng)時(shí)，由于缺氧，人體的新陳代謝發(fā)生變化，開(kāi)始生長(zhǎng)出新的血管，制造新的紅細(xì)胞。這幾位科學(xué)家們做的正是找出這種身體反應(yīng)背后的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)的“開(kāi)關(guān)”是一種蛋白質(zhì)，叫做缺氧誘導(dǎo)因子 （Hypoxia-inducible factors， HIF），但其功能遠(yuǎn)不止開(kāi)關(guān)那么簡(jiǎn)單。

　　20世紀(jì)90年代初，Semenza 和 Ratcliffe 開(kāi)始研究缺氧如何引起EPO的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不僅會(huì)隨著氧濃度的改變發(fā)生相應(yīng)的改變，還可以控制EPO 的表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子HIF，如果將其DNA 片段插入某基因旁，則該基因會(huì)被低氧條件誘導(dǎo)表達(dá)。1995年，Semenza 和博士后王光純化了 HIF-1，發(fā)現(xiàn)其包含兩個(gè)蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并證實(shí)了 HIF-1是通過(guò)紅細(xì)胞和血管新生介導(dǎo)了機(jī)體在低氧條件下的適應(yīng)性反應(yīng)。

　　隨后， Semenza 和 Ratcliffe 又?jǐn)U展了低氧誘導(dǎo)表達(dá)基因的種類。他們發(fā)現(xiàn)，除了 EPO， HIF-1 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)可以結(jié)合并激活涉及代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等過(guò)程的眾多其他基因。

　　此外，他們觀察到當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐鯒l件時(shí) HIF-1 的數(shù)量急劇下降，僅當(dāng)缺氧時(shí)該因子才能能夠激活靶基因。那么推動(dòng) HIF-1 破壞的原因是什么？答案來(lái)自一個(gè)意想不到的方向。

　　希佩爾-林道綜合征（Von HippelLindau disease，VHL綜合征）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失會(huì)以多發(fā)性腫瘤為特征， 涉及腦、骨髓、視網(wǎng)膜、腎臟、腎上腺等多個(gè)重要器官，典型的腫瘤由不適當(dāng)?shù)男卵�管組成。腫瘤學(xué)家 William Kaelin 一直試圖弄清楚其病理。然而，就在 HIF 被純化的第二年， Kaelin 發(fā)現(xiàn) VHL 蛋白可以通過(guò)氧依賴的蛋白水解作用負(fù)性調(diào) HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 隨后的研究又發(fā)現(xiàn)了雙加氧酶在VHL 蛋白識(shí)別 HIF-1 的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

　　HIF 控制著人體和大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞對(duì)氧氣變化的復(fù)雜又精確的反應(yīng)，三位科學(xué)家一步步揭示了地球生命基石的奧秘。通過(guò)調(diào)控 HIF 通路從而達(dá)到治療目的的研究方向正發(fā)揮著巨大的潛力，他們的工作正在并將繼續(xù)造福人類。